Chinese Clinical Trial Register (ChiCTR) - The world health organization international clinical trials registered organization registered platform

注册号： Registration number：	ChiCTR2000037301
最近更新日期： Date of Last Refreshed on：	2020-10-12 06:56:03
注册时间： Date of Registration：	2020-08-27 00:00:00
注册号状态：	预注册
Registration Status：	Prospective registration
注册题目：	射波刀分次立体定向放射外科联合PD-1抑制剂纳武尤利单抗治疗有症状的驱动基因阴性非小细胞肺癌有限脑转移（个数≤4）的前瞻性单臂临床研究
Public title：	A Single Arm Prospective Trial of Combining CyberKnife Fractionated Radiosurgery and PD-1 Inhibitor Nivolumab in the Treatment of Limited Number (≤4) of Symptomatic Non-small-cell Lung Cancer Brain Metastases without Driver Mutations
注册题目简写：
English Acronym：
研究课题的正式科学名称：	射波刀分次立体定向放射外科联合PD-1抑制剂纳武尤利单抗治疗有症状的驱动基因阴性非小细胞肺癌有限脑转移（个数≤4）的前瞻性单臂临床研究
Scientific title：	A Single Arm Prospective Trial of Combining CyberKnife Fractionated Radiosurgery and PD-1 Inhibitor Nivolumab in the Treatment of Limited Number (≤4) of Symptomatic Non-small-cell Lung Cancer Brain Metastases without Driver Mutations
研究课题代号(代码)： Study subject ID：
在二级注册机构或其它机构的注册号： The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：	王鑫	研究负责人：	王鑫
Applicant：	Xin Wang	Study leader：	Xin Wang
申请注册联系人电话： Applicant telephone：	+86 13120557273	研究负责人电话： Study leader's telephone：	+86 13120557273
申请注册联系人传真： Applicant Fax：		研究负责人传真： Study leader's fax：
申请注册联系人电子邮件： Applicant E-mail：	wangxinck@fudan.edu.cn	研究负责人电子邮件： Study leader's E-mail：	wangxinck@fudan.edu.cn
申请单位网址(自愿提供)： Applicant website(voluntary supply)：		研究负责人网址(自愿提供)： Study leader's website(voluntary supply)：
申请注册联系人通讯地址：	上海市静安区乌鲁木齐中路12号	研究负责人通讯地址：	上海市静安区乌鲁木齐中路12号
Applicant address：	12 Middle Urumqi Road, Jing'an District, Shanghai	Study leader's address：	12 Middle Urumqi Road, Jing'an District, Shanghai
申请注册联系人邮政编码： Applicant postcode：		研究负责人邮政编码： Study leader's postcode：
申请人所在单位：	复旦大学附属华山医院
Applicant's institution：	Huashan Hospital, Fudan University
研究负责人所在单位：	复旦大学附属华山医院
Affiliation of the Leader：	Huashan Hospital, Fudan University

是否获伦理委员会批准：	是/Yes
Approved by ethic committee：	Yes
伦理委员会批件文号： Approved No. of ethic committee：	（2020）临审第（1033）号	伦理委员会批件附件： Approved file of Ethical Committee：	查看附件View
批准本研究的伦理委员会名称：	复旦大学附属华山医院伦理审查委员会
Name of the ethic committee：	Institutional Review Board of Huashan Hospital, Fudan University
伦理委员会批准日期： Date of approved by ethic committee：	2020-08-21 00:00:00
伦理委员会联系人：	吴翠云
Contact Name of the ethic committee：	Cuiyun Wu
伦理委员会联系地址：	上海市乌鲁木齐中路12号
Contact Address of the ethic committee：	12 Middle Urumqi Road, Jing'an District, Shanghai
伦理委员会联系人电话： Contact phone of the ethic committee：		伦理委员会联系人邮箱： Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

复旦大学附属华山医院

Primary sponsor：

Huashan Hospital, Fudan University

研究实施负责（组长）单位地址：

上海市乌鲁木齐中路12号

Primary sponsor's address：

12 Middle Urumqi Road, Jing'an District, Shanghai

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：	中国	省(直辖市)：	上海	市(区县)：
Country：	China	Province：	Shanghai	City：
单位(医院)：	复旦大学附属华山医院	具体地址：	乌鲁木齐中路12号
Institution hospital：	Huashan Hospital, Fudan University	Address：	12 Middle Urumqi Road, Jing'an District

经费或物资来源：

上海申康医院发展中心

Source(s) of funding：

Shanghai Shenkang Hospital Development Center

Target disease：

lung cancer

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

其它

Study phase：

N/A

研究设计：

单臂

Study design：

Single arm

研究目的：

评估射波刀分次立体定向放射外科联合PD-1抑制剂纳武尤利单抗治疗有症状的驱动基因阴性非小细胞肺癌有限脑转移（个数≤4）安全性和有效性

Objectives of Study：

To Evaluate the safety and efficacy of Combining CyberKnife Fractionated Radiosurgery and PD-1 Inhibitor Nivolumab in the Treatment of Limited Number (<= 4) of Symptomatic Non-small-cell Lung Cancer Brain Metastases without Driver Mutations

药物成份或治疗方案详述：

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

纳入标准：

1. 年龄18-75岁；
2. 病理确诊的驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者；
3. ECOG评分0-1；
4. 颅内病灶数1-4枚，肿瘤总体积≤15 cm3，中线移位不超过1cm；
5. 预期寿命大于3个月；
6. 未曾接受过颅内放疗；
7. 颅外病灶不多于5个；
8. 患者无急诊手术适应症；
9. 患者可以为一线治疗或难治性治疗；PD-L1阳性不是入组的要求；
10. 既往未暴露于任何抗-CTLA-4、抗PD-1、抗-PD-L1或抗-PD-L2抗体，治疗性抗癌疫苗除外；
11. 育龄期女性必须采取合适的方法避孕没有近期生育要求；
12. 育龄期女性血或尿妊娠试验必须为阴性；
13. 主要器官功能良好，检查指标满足以下要求：
i. 血常规检查：
1. 血红蛋白≥90 g/L（14天内未输血）；
2. 中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L；
3. 血小板计数≥80×10^9/L；
ii. 生化检查：
iii. 总胆红素≤1.5×ULN（正常值上限）；
iv. 血谷丙转氨酶（ALT）或血谷草转氨酶（AST） ≤ 2.5×ULN；
v. 内生肌酐清除率 ≥ 50 ml/min（Cockcroft-Gault公式）；
14. 在无帮助下可以接受完整的神经认识测试；
15. 在无帮助下可以接受完整的QOL问卷调查；
16. 签署知情同意书；
17. 依从性好，家属同意配合接受生存随访。

Inclusion criteria

1. 18-70 years of age;
2. Histopathologically proven diagnosis NSCLC without driver mutations;
3. ECOG 0-1;
4. Brain metastesis lesions 1-4, total volume <= 15 cm3, middle shift <= 1 cm;
5. Estimated survival of at least 3 months;
6. No prior history of brain radiotherapy;
7. No more than 5 extracranial lesions;
8. No indications for emergency surgery;
9. First line or refactory treatment; PD-L1 positive is not required;
10. No history of prior treatment with a CTLA-4, PD-1 or PD-L1 inhibitor; tumor vaccine can be accepted;
11. Women of childbearing age must use an appropriate method of contraception and have no recent birth plan;
12. A blood or urine pregnancy test must be negative in females of childbearing age;
13. Demonstrate adequate organ function:
Hemoglobin >= 90 g/L
Absolute neutrophil count (ANC) >= 1,500/mcL
Platelets >= 80 x 10^9/L
Serum total bilirubin <= 1.5 x ULN
Aspartate aminotransferase (AST) (serum glutamic oxaloacetic transaminase [SGOT]) and alanine aminotransferase (ALT) (serum glutamate pyruvate transaminase [SGPT]) <= 2.5 x ULN
Clearance of endogenous creatinine >= 50 ml/min（Cockcroft-Gault）
14. Patients can undergo neurocognitive testing without help;
15. Patients can undergo QOL testing without help;
16. Understand and sign the informed consent;
17. Agreed to participate in the follow-up.

排除标准：

1.同时患有其他恶性肿瘤，但是已治愈或疾病稳定的恶性肿瘤除外；
2.脑脊膜转移；
3.患者曾接受过全脑放疗，或符合体积标准的肿瘤接受过放射治疗；
4.一般情况差，意识不清楚，中线移位超过1cm；
5.任何不稳定的系统疾病（包括活动性的感染、控制不佳的中重度高血压、不稳定心绞痛、充血性心力衰竭、肝肾或代谢病）导致无法耐受放射治疗的患者；
6.不能接受MRI的患者；
7.活动的，已知的或疑似的自身免疫性疾病；
8.脑干转移；
9.曾经使用过CTLA-4，PD-1或PD-L1抑制剂，CD137激动剂或抗PD-L2；
10.与以下任何一项同时进行的治疗：IL-2，干扰素或其他非研究性免疫治疗方案；免疫抑制剂；其他试验疗法；
11.已知有乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）表明的急慢性感染病史；
12.对研究药物成分的过敏史；
13.已知的HIV试验阳性或已知的的获得性免疫缺陷综合征；
14.有活动性消化道溃疡的患者或近期有消化道出血病史的患者；
15.怀孕或哺乳期女性；
16.筛选前4周内发生任何严重分级达到CTCAE5.0中3度或以上的出血事件；
17.患有高血压且经单一降压药物治疗无法获得良好控制者（收缩压 > 140 mmHg，舒张压 > 90 mmHg）；具有不稳定型心绞痛病史者；筛选前3个月内新诊断为心绞痛者或筛选前6个月内发生心肌梗塞事件；心律失常（包括QTcF：男性≥450 ms）需长期使用抗心律失常药物及纽约心脏病协会分级≥II级心功能不全；
18.长期未愈合的伤口或愈合不全的骨折；
19.既往有器官移植史；
20.具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍的；
21.根据研究者的判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病。不符合入组标准，或研究者认为不宜进入试验的患者。

Exclusion criteria：

1. Prior invasive malignancy unless disease free;
2. Meningeal metastasis;
3. History of whole brain radiotherapy;
4. Poor condition, unconsciousness, middle shift > 1 cm;
5. Uncontrolled disease (infection, moderate to severe hypertension, unstable angina pectoris, congestive heart failure, metabolic disease, kidney disease, liver disease) that may influence the tolerence of radiotherapy;
6. Patients cannot undergo MRI;
7. History of autoimmune disease;
8. Brain metastasis in the brainstem;
9. History of prior treatment with a CTLA-4, PD-1 or PD-L1 inhibitor, CD137 agonist, or anti-PD-L2;
10. Concomitant therapy with any of the following: IL-2, interferon, or other non-study immunotherapy regimens; immunosuppressive agents; other investigation therapies;
11. Known history of hepatitis B virus surface antigen (HBV sAg) or hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV antibody) indicating acute or chronic infection;
12. History of allergy to study drug components;
13. Known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS);
14. Active peptic ulcers or history of gastrointestinal bleeding;
15. Pregnancy or nursing mothers;
16. Patients with CTCAE5.0 grade 3+ bleeding within 4 weeks prior to registration;
17. Suffering from severe cardiovascular disease: myocardial ischemia or myocardial infarction above grade II, poorly controlled arrhythmias (including men with QTc interval >= 450 ms, women >= 470 ms); according to NYHA criteria, grades III to IV Insufficient function, or cardiac color Doppler ultrasound examination indicates left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50%;
18. Long-term unhealed wounds or fractures;
19. History of organ transplantation;
20. Patients with mental and neurological diseases;
21. Serious diseases that endanger patients' safety or affect patients' completion of research, according to the researchers' judgment.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2020-10-01 00:00:00至 To 2022-09-01 00:00:00

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2020-10-01 00:00:00 至 To 2022-09-01 00:00:00

干预措施：

Interventions：

组别：	试验组	样本量：	36
Group：	trial group	Sample size：	36
干预措施：	射波刀	干预措施代码：
Intervention：	CyberKnife	Intervention code：

组别：	试验组	样本量：	36
Group：	trial group	Sample size：	36
干预措施：	PD-L1抑制剂	干预措施代码：
Intervention：	PD-L1 inhibitor	Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：	中国	省(直辖市)：	上海	市(区县)：
Country：	China	Province：	Shanghai	City：
单位(医院)：	复旦大学附属华山医院	单位级别：	三级甲等
Institution hospital：	Huashan Hospital, Fudan University	Level of the institution：	Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：	颅内无进展生存	指标类型：	主要指标
Outcome：	PFS	Type：	Primary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	接受SRS治疗脑部病灶局控率LC	指标类型：	次要指标
Outcome：	LC	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	颅内远处失败率	指标类型：	次要指标
Outcome：	DBF	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	总生存	指标类型：	次要指标
Outcome：	OS	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	肿瘤PD-L1表达与临床结果的相关性	指标类型：	次要指标
Outcome：	relationship of PD-L1 expression and the clinical outcome	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	生活质量	指标类型：	次要指标
Outcome：	QOL	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	神经认知功能	指标类型：	次要指标
Outcome：	Cognitive Function	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	安全性	指标类型：	次要指标
Outcome：	Safety	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：	血液	组织：
Sample Name：	Blood	Tissue：
人体标本去向	使用后销毁	说明
Fate of sample：	Destruction after use	Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

正在进行

Recruiting

年龄范围：

Participant age：

最小 Min age		岁 years
最大 Max age		岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

非随机研究

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

Non-randomized study

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：	N/A
Blinding：	N/A
试验完成后的统计结果（上传文件）：	点击下载
Calculated Results after the Study Completed(upload file)：	download

是否共享原始数据： IPD sharing	No
共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：	试验完成后，原始数据可通过联系研究者获取
The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：	After the study, the original data can be obtained by contacting the researcher
数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：	受试者数据来源：原始病历记录，随访表，标本检测等实验室数据。数据采集和记录后，统一录入电子文档，专人保管保存。
Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：	Data sources: original medical records, follow-up table, specimen testing and other laboratory data. After data collection and recording, the data shall be uniformly entered into electronic documents and kept by special personnel.
数据与安全监察委员会： Data and Safety Monitoring Committee：	有/Yes
注册人： Name of Registration：	2020-08-27 23:50:41