Chinese Clinical Trial Register (ChiCTR) - The world health organization international clinical trials registered organization registered platform

注册号： Registration number：	ChiCTR2300073795
最近更新日期： Date of Last Refreshed on：	2024-04-12 09:18:09
注册时间： Date of Registration：	2023-07-20 00:00:00
注册号状态：	预注册
Registration Status：	Prospective registration
注册题目：	DNGT-101 细胞注射液治疗儿童重度 PKD 安全性和初步疗效的单中心开放性早期临床研究
Public title：	An International, Multicenter, Phase I Open Label Study to Evaluate Safety and Efficacy of Administration of Autologous CD34+ Cells Gene Edited Ex Vivo Using a CRISPR/AAV6 Platform to Introduce a Codon Optimized cDNA Version of the Red-Cell Type Pyruvate Kinase Genein Adult and Pediatric Patients with Severe Pyruvate Kinase
注册题目简写：
English Acronym：
研究课题的正式科学名称：	DNGT-101 细胞注射液治疗儿童重度 PKD 安全性和初步疗效的单中心开放性早期临床研究
Scientific title：	An International, Multicenter, Phase I Open Label Study to Evaluate Safety and Efficacy of Administration of Autologous CD34+ Cells Gene Edited Ex Vivo Using a CRISPR/AAV6 Platform to Introduce a Codon Optimized cDNA Version of the Red-Cell Type Pyruvate Kinase Genein Adult and Pediatric Patients with Severe Pyruvate Kinase
研究课题代号(代码)： Study subject ID：
在二级注册机构或其它机构的注册号： The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：	陈珊	研究负责人：	陈静
Applicant：	Shan Chen	Study leader：	Jing Chen
申请注册联系人电话： Applicant telephone：	+86 133 4198 6020	研究负责人电话： Study leader's telephone：	+86 189 3083 0632
申请注册联系人传真： Applicant Fax：		研究负责人传真： Study leader's fax：
申请注册联系人电子邮件： Applicant E-mail：	shan_chen@danausgt.com	研究负责人电子邮件： Study leader's E-mail：	chenjing@scmc.com.cn
申请单位网址(自愿提供)： Applicant website(voluntary supply)：		研究负责人网址(自愿提供)： Study leader's website(voluntary supply)：
申请注册联系人通讯地址：	上海盛荣路88弄5号楼403室	研究负责人通讯地址：	上海市东方路1678号
Applicant address：	Room 403, Building 5, 88 Shengrong Road, Pilot Free Trade Zone, Shanghai	Study leader's address：	1678 Dongfang Road, Pudong New Area, Shanghai
申请注册联系人邮政编码： Applicant postcode：		研究负责人邮政编码： Study leader's postcode：
申请人所在单位：	无锡科金生物科技有限公司
Applicant's institution：	DanausGT biotechnology Co., Ltd.
研究负责人所在单位：	上海儿童医学中心
Affiliation of the Leader：	Shanghai Children's Medical Center

是否获伦理委员会批准：	是/Yes
Approved by ethic committee：	Yes
伦理委员会批件文号： Approved No. of ethic committee：	SCMCIRB-K2023045-2	伦理委员会批件附件： Approved file of Ethical Committee：	查看附件View
批准本研究的伦理委员会名称：	上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心伦理委员会
Name of the ethic committee：	Institutional Review Board of Shanghai Children's Medical Center Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
伦理委员会批准日期： Date of approved by ethic committee：	2023-05-22 00:00:00
伦理委员会联系人：	杨臻禹
Contact Name of the ethic committee：	Zhenyu Yang
伦理委员会联系地址：	上海市东方路1678号
Contact Address of the ethic committee：	1678 Dongfang Road, Pudong New Area, Shanghai
伦理委员会联系人电话： Contact phone of the ethic committee：	+86 21 3862 6161	伦理委员会联系人邮箱： Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

上海儿童医学中心

Primary sponsor：

Shanghai Children's Medical Center

研究实施负责（组长）单位地址：

上海市东方路1678号

Primary sponsor's address：

1678 Dongfang Road, Pudong New Area, Shanghai

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：	中国	省(直辖市)：	上海	市(区县)：	自由贸易试验区
Country：	China	Province：	Shanghai	City：	Pilot Free Trade Zone
单位(医院)：	无锡科金生物科技有限公司	具体地址：	盛荣路88弄5号楼403
Institution hospital：	DanausGT biotechnology Co.,Ltd.	Address：	Room 403, Building 5, 88 Shengrong Road

经费或物资来源：

申办方提供

Source(s) of funding：

Provided by Sponsor

Target disease：

Pyruvate Kinase Deficiency

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

探索性研究/预试验

Study phase：

0

研究设计：

单臂

Study design：

Single arm

研究目的：

主要目的：在重度 PKD 患者中评价使用 CRISPR/AAV6 平台对自体 CD34+细胞进行体外基因编辑再回输的安全性和耐受性。次要目的：在重度 PKD 患者中评价使用 CRISPR/AAV6 平台对自体 CD34+细胞进行体外基因编辑再回输的初步疗效。探索性目的：（1）贫血和溶血参数变化；（2）铁过载参数变化；（3）给药随时间推移对患者生活质量的影响。

Objectives of Study：

Primary Objective: To evaluate safety and tolerability of the administration of autologous CD34+ Cells Gene Edited Ex Vivo with a CRISPR/AAV6 Platform Introducing a Codon Optimized cDNA Version of the Red-Cell Type Pyruvate Kinase in patients with severe PKD. Secondary Objectives: To evaluate efficacy of the administration of autologous CD34+ Cells Gene Edited Ex Vivo with a CRISPR/AAV6 Platform Introducing a Codon Optimized cDNA Version of the Red-Cell Type Pyruvate Kinase in patients with severe PKD. Exploratory Objective: The following exploratory objectives will be assessed: (1) Changes in parameters of anemia and hemolysis; (2) Changes in parameters of iron overload; (3) DNGT-101 administration impact on patient´s quality of life over time.

药物成份或治疗方案详述：

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

纳入标准：

满足以下所有标准的患者可考虑入组： 1. 招募时年龄≥6 且≤17 岁； 2.既往通过基因检测确诊为 PKD，并且有 PKLR 基因突变； 3.有重度输血依赖性贫血史，定义为（1）在过去 12 个月内至少发生 6 次 RBC 输血（无诱发事件，如感染或手术）；（2）尽管既往接受过脾切除术，但过去 12 个月内 Hb 水平< 9.5 g/dL； 4.有足够好的心、肺、肾和肝功能，详见相关排除标准； 5.可获得至少过去 2 年内的详细病历，包括输血需求； 6.愿意并能够阅读和正确理解未成年人知情同意书，通过正确签署知情同意书并注明日期表示同意参加本项研究； 7.有生育能力的女性患者*血清妊娠试验结果为阴性。 *有生育能力的女性(WOCBP)符合初潮后直至绝经，除非永久绝育。永久绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。绝经后状态定义为停经 12 个月，且无其他医学原因。

Inclusion criteria

Main criteria for inclusion: 1. Aged >= 12 years and < 50 years at the time of recruitment (> 18 and <= 50 for the Adult Cohort and 12-17 for the Pediatric Cohort); 2. Previous diagnosis for PKD confirmed by genetic testing (presence of Piruvate Kinase Liver and red blood cells gene -PKLR- mutation); 3. History of severe, transfusion-dependent anemia, defined as: (1) At least 6 red blood cell (RBC) transfusion episodes over a prior 12-month period; (2) Hemoglobulin (Hb) levels < 9.5 g/dl in the previous 12 months despite prior splenectomy; 4. Adequate cardiac, pulmonary, renal and hepatic function, as detailed in relevant exclusion criteria; 5. Availability of detailed medical records, including transfusion requirements, for at least the past 2 years; 6. Willing and able to read and correctly understand theICF and give their consent (or informed assent for minors) to participate in the study by correctly signing and dating the informed consent/assent form document; 7. Negative serum pregnancy test for female patients of childbearing potential*. *According to the clinical trial facilitation group recommendations, a woman is considered of childbearing potential (WOCBP), i.e., fertile, following menarche and until becoming post-menopausal unless permanently sterile. Permanent sterilization methods include hysterectomy, bilateral salpingectomy and bilateral oophorectomy. A postmenopausal state is defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause.

排除标准：

符合以下任何一条标准的患者不可入组： 1.存在其他已知的溶血原因（除 PKD 外）； 2.有同胞 HLA 全相合供体者； 3.超声显示左心室射血分数（LVEF） <40%或超声心动图和 ECG 显示有临床意义的心脏疾病证据； 4.肺功能损伤，定义为在筛选前 2 周内需要辅助供氧或氧饱和度<90%； 5.肾功能损害定义为血清肌酐高于参考值上限（ULN）。在这种情况下，根据肾脏病饮食改良（MDRD）公式，如果 GFR≥60 mL/min/1.73m2，则患者有资格参加本项研究； 6.肝功能障碍，定义为丙氨酸氨基转移酶（ ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST） >3×ULN，国际标准化比率（INR） >1.5 或直接胆红素>1.5×ULN； 7.有肝活检记录的肝纤维化或肝硬化或活动性肝炎的已知病史或证据；虽然不要求进行肝活检以入组研究，但当肝脏 T2*磁共振成像 (MRI) 显示肝脏铁浓度（LIC） ≥15 mg/g 时需要进行肝活检。如果在入组前 6 个月内进行过肝活检，则无需重复进行； 8.需要医学干预的显著肺动脉高压证据； 9.根据研究者的判断，任何需要排除的重度铁过载证据（LIC>15 mg/g 或心脏MRI T2*值<10 ms）； 10.未纠正的出血性疾病； 11.未控制的癫痫发作； 12.重大医学疾病，包括确诊的 HIV 感染、活动性病毒性肝炎；控制不佳的糖尿病、高血压、心律失常或充血性心力衰竭；或动脉血栓栓塞事件（包括卒中、 TIA、不稳定型心绞痛或心肌梗死）； 13.功能状态较差， 14 岁以上 Karnofsky 指数< 70 或 14 岁以下儿童 Lansky 指数< 70； 14.任何既往或当前患有恶性肿瘤或骨髓增生性或免疫缺陷病史； 15.原发性恶性肿瘤病史，已治愈并在筛选前 3 年内未见活动性病情的非黑色素瘤皮肤癌、宫颈癌或原位乳腺癌除外； 16.研究者确定存在任何医学或其他白细胞分离或骨髓采集程序禁忌症； 17.根据研究者的标准，可能会干扰患者参与研究的任何其他医学不稳定的、未控制的或严重的疾病，或者任何其他相关的实验室检查结果； 18.既往接受过异基因造血干细胞移植或任何基因疗法； 19.在签署知情同意书前 30 天内参加过另一项试验用药物的临床试验。允许参加观察性研究； 20.筛选期妊娠女性或哺乳期女性血清妊娠试验阳性或计划在未来 24 个月内妊娠的女性，以及不愿意在整个研究期间使用高效避孕方法的女性*； *有生育能力的女性和伴侣有生育能力的男性受试者必须使用高效避孕措施（根据 CTFG建议）。这类方法包括：与抑制排卵相关的复方（含雌激素和孕激素）激素避孕药（口服、阴道内、经皮）、仅含孕激素的与抑制排卵相关的激素避孕药（口服、注射、植入）、宫内节育器 (IUD)、宫内激素释放系统(IUS)、双侧输卵管阻塞、伴侣输精管切除、禁欲。男用避孕套与含杀精剂的宫颈帽、隔膜或海绵（双重屏障方法）组合也可接受。 21.对临床研究方案中包括的任何药物及其受体的单克隆抗体或烷化剂有疑似或已知的超敏反应、过敏和/或免疫原性反应史； 22.根据研究者标准，无法理解研究目的、获益、风险和/或依从研究程序的患者。

Exclusion criteria：

Main Criteria for exclusion 1. Presence of other known causes of hemolysis (in addition to PKD); 2. Sibling HLA-matched donor; 3. Left ventricular ejection fraction (LVEF) <40% by echo or evidence of clinically significant cardiac disease on echocardiogram and ECG; 4. Pulmonary function impairment, defined as need for supplemental oxygen during the prior 2 weeks or oxygen saturation < 90%; 5. Renal function impairment defined as serum creatinine above upper limit of normal (ULN); In this case, a patient will be eligible if GFR >= 60 mL/min/1.73m2 according to Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula; 6. Hepatic dysfunction defined as Alanine aminotransferase (ALT) or Aspartate aminotransferase (AST) > 3 x upper limit of normality (ULN), International Normalized Ratio (INR) >1.5 or direct bilirubin >1.5 x ULN; 7. Known history or evidence of extensive bridging fibrosis or cirrhosis or active hepatitis, as documented on liver biopsy. Liver biopsy is not required to enable study entry, but it is requiredwhen liver iron concentration (LIC) >= 15 mg/g on T2* magnetic resonance imaging (MRI) of liver. If a liver biopsy has been performed less than 6 months prior to enrollment, it does not need to be repeated; 8. Evidence of significant pulmonary hypertension requiring medical intervention; 9. Any evidence of severe iron overload that, per investigator discretion, warrants exclusion; 10. Uncorrected bleeding disorder; 11. Uncontrolled seizure disorder; 12. Significant medical conditions including documented HIV infection, active viral hepatitis; poorly-controlled diabetes, hypertension, cardiac arrhythmia, or congestive heart failure; or arterial thromboembolic events (including stroke, TIA, unstable angina or myocardial infarction); 13. Poor functional status, evidenced by a Karnofsky Index < 70 in adults or Lansky < 70 in children; 14. Any prior or current malignancy or myeloproliferative or immunodeficiency disorder; 15. History of primary malignancy with the exception of curatively treated nonmelanomatous skin cancer, cervical cancer or breast cancer in situ, with no evidence of active malignancy in the last 3 years; 16. Any medical or other contraindication for leukapheresis or bone marrow harvest procedure, as determined by the treating investigator; 17. Any other medical unstable, uncontrolled, or severe condition or any other relevant laboratory test finding which, according to investigator criteria could interfere with a patient's ability to participate in the study; 18. Previous treatment with another gene therapy investigational medicinal product; 19. Participation in another clinical trial with an investigational drug within 30 days before the informed consent signature. Participation in observational studies is allowed; 20. Pregnant women or women with a positive serum pregnancy test at screening or breast feeding or planning to become pregnant within the next 24 months. Women not willing to use highly effective contraceptive methods during the complete study period*; *Females of childbearing age potential and male patients with partners of childbearing potential must use highly effective contraceptive measures (according to CTFG recommendations). Such methods include: combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal, transdermal) progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, implantable), intrauterine device (IUD), intrauterine hormone-releasing system (IUS), bilateral tubal occlusion, vasectomized partner, sexual abstinence. A combination of male condom with either, cap, diaphragm or sponge with spermicide (double barrier methods) are also considered acceptable. 21. Suspected or known hypersensitivity, allergy and/or immunogenic reaction history to any of the drugs included in the clinical trial protocol and their recipient’s monoclonal antibodies or alkylating agents); 22. Patients that, according to investigator criteria, will not be able to understand study purposes, benefits and risks and/or to comply with study procedures.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2023-07-16 00:00:00至 To 2026-09-30 00:00:00

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2023-11-09 00:00:00 至 To 2024-07-21 00:00:00

干预措施：

Interventions：

组别：	1	样本量：	2
Group：	1	Sample size：	2
干预措施：	白消安预处理+自体经基因编辑的CD34+细胞（DNGT-101细胞注射液）（>2e6CD34+细胞/kg)	干预措施代码：
Intervention：	Busulfan Pretreated + autologous gene edited CD34+ cells (DNGT-101 cell injection) (> 2e6CD34+ cells/kg)	Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：	中国	省(直辖市)：	上海	市(区县)：	浦东新区
Country：	China	Province：	Shanghai	City：	Pudong New Area
单位(医院)：	上海儿童医学中心	单位级别：	三甲
Institution hospital：	Shanghai Children's Medical Center	Level of the institution：	Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：	DNGT-101 的安全性和毒性评价	指标类型：	主要指标
Outcome：	DNGT-101 safety and toxicity evaluation	Type：	Primary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	DNGT-101 给药后的基因校正	指标类型：	次要指标
Outcome：	Gene correction after DNGT-101 treatment	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	过去 6 个月内需要少于或等于1 次红细胞输注	指标类型：	次要指标
Outcome：	Less than or equal to one time blood transfusion	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	输血需求减少	指标类型：	次要指标
Outcome：	blood transfusion needs decrease	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	有临床意义的贫血减少	指标类型：	次要指标
Outcome：	Clinically significant Anemia decrease	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	溶血现象减少	指标类型：	次要指标
Outcome：	hemolysis decrease	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：	血液	组织：
Sample Name：	blood	Tissue：
人体标本去向	使用后销毁	说明
Fate of sample：	Destruction after use	Note：

标本中文名：	尿液	组织：
Sample Name：	Urine	Tissue：
人体标本去向	使用后销毁	说明
Fate of sample：	Destruction after use	Note：

标本中文名：	骨髓液	组织：
Sample Name：	bone marrow fluid	Tissue：
人体标本去向	使用后销毁	说明
Fate of sample：	Destruction after use	Note：

标本中文名：	肝脏组织	组织：
Sample Name：	liver tissue	Tissue：
人体标本去向	使用后销毁	说明
Fate of sample：	Destruction after use	Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

正在进行

Recruiting

年龄范围：

Participant age：

最小 Min age	6	岁 years
最大 Max age	17	岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

无

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

None

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

不公开/Private

盲法：	None
Blinding：	None

是否共享原始数据： IPD sharing	No
共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：	不共享
The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：	Not shared
数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：	病例记录表
Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：	Case Record Form
数据与安全监察委员会： Data and Safety Monitoring Committee：	有/Yes
注册人： Name of Registration：	2023-07-20 17:54:28