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An exploratory basket study of non-breast cancer patients with HER2 mutation or amplification who failed in standard treatment with pyrotinib maleate tablets

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注册号：

Registration number：

ChiCTR2100046381 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

2021-12-21 02:37:18 

注册时间：

Date of Registration：

2021-05-15 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

马来酸吡咯替尼片治疗标准治疗失败的HER2突变或扩增的非乳腺癌恶性肿瘤患者的探索性篮子研究

Public title：

An exploratory basket study of non-breast cancer patients with HER2 mutation or amplification who failed in standard treatment with pyrotinib maleate tablets

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

马来酸吡咯替尼片治疗标准治疗失败的HER2突变或扩增的非乳腺癌恶性肿瘤患者的探索性篮子研究

Scientific title：

An exploratory basket study of non-breast cancer patients with HER2 mutation or amplification who failed in standard treatment with pyrotinib maleate tablets

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

李倩 

研究负责人：

刘天舒 

Applicant：

Li Qian 

Study leader：

Liu Tianshu 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

+86 13818539941

研究负责人电话：

Study leader's telephone：

+86 13681973996

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

limimi0303@163.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

liu.tianshu@zs-hospital.sh.cn

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

上海市徐汇区枫林路180号

研究负责人通讯地址：

上海市徐汇区枫林路180号

Applicant address：

180 Fenglin Road, Xuhui District, Shanghai

Study leader's address：

180 Fenglin Road, Xuhui District, Shanghai

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

复旦大学附属中山医院

Applicant's institution：

Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University

研究负责人所在单位：

复旦大学附属中山医院

Affiliation of the Leader：

Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University

是否获伦理委员会批准：

是/Yes

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

B2021-168

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

 查看附件View

批准本研究的伦理委员会名称：

复旦大学附属中山医院伦理委员会

Name of the ethic committee：

Ethics Committee of Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

2021-03-29 00:00:00

伦理委员会联系人：

杨梦婕

Contact Name of the ethic committee：

Yang Mengjie

伦理委员会联系地址：

上海市徐汇区枫林路180号

Contact Address of the ethic committee：

180 Fenglin Road, Xuhui District, Shanghai

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

+86 21 31587871

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

复旦大学附属中山医院

Primary sponsor：

Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University

研究实施负责（组长）单位地址：

上海市徐汇区枫林路180号

Primary sponsor's address：

180 Fenglin Road, Xuhui District, Shanghai

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

上海

市(区县)：

Country：

China

Province：

Shanghai

City：

单位(医院)：

复旦大学附属中山医院

具体地址：

徐汇区枫林路180号

Institution
hospital：

Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University

Address：

180 Fenglin Road, Xuhui District

经费或物资来源：

上海市卫健委课题

Source(s) of funding：

Project of Shanghai Health Commission

Target disease：

Malignant solid tumor of non-breast cancer

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 上市后药物 

Study phase：

4

研究设计：

队列研究 

Study design：

Cohort study 

研究目的：

1.主要目的：观察和评价吡咯替尼在标准治疗失败后的HER2突变/扩增的非乳腺癌恶性肿瘤患者的有效性。 2.次要目的： （1）观察和评价吡咯替尼在标准治疗失败后的HER2突变/扩增的非乳腺癌恶性肿瘤患者的安全性； （2）了解不同分子分型的非乳腺癌恶性肿瘤患者的HER2阳性表达形式； （3）探索组织切片或血液ctDNA中能够预测吡咯替尼疗效的生物标记物。  

Objectives of Study：

1. The main purpose: to observe and evaluate the effectiveness of pyrrotinib in patients with HER2 mutation/amplification of non-breast cancer malignancies after the failure of standard treatment. 2. Secondary objectives: (1) To observe and evaluate the safety of pyrrotinib in patients with HER2 mutation/amplification of non-breast cancer malignancies after failure of standard treatment; (2) Understand the HER2 positive expression patterns of patients with non-breast cancer malignancies of different molecular types; (3) Explore biomarkers in tissue sections or blood ctDNA that can predict the efficacy of pyrrotinib.

药物成份或治疗方案详述：

 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

 

纳入标准：

1.年龄18～75岁，性别不限。
2.既往标准治疗过程中疾病进展或治疗结束后6个月内出现疾病进展，若患者在治疗结束后出现疾病进展还需要满足既往系统治疗≥3个周期；胃及胃食管结合处腺癌患者需既往使用过曲妥珠单抗，其他肿瘤需接受过至少一线的标准化疗±靶向治疗。
3.标准治疗过程中出现两次及以上的Ⅳ级血液学毒性或≥Ⅲ级的非血液学毒性或≥Ⅱ级的心、肝、肾等主要脏器的损害，经医生确认不可再接受标准治疗的患者可以入组。
4.病理证实的胃及胃食管结合处腺癌，RAS野生型且BRAF野生型结直肠腺癌，食管鳞癌或腺癌，以及除上述肿瘤以外的非乳腺癌的实体恶性肿瘤（注：RAS野生型指KRAS及NARS第2-4外显子野生型,BRAF野生型指BRAF V600E野生型）。
5.癌组织病理明确为HER2阳性：包括IHC2+/ISH+、IHC 3+或者HER2突变（NGS法、PCR法、Sanger法、质谱测序等测定方法获得的结果均可接受）。
6.ECOG评分：0-1分。
7.复发或转移性疾病，依据RECIST 1.1标准，受试者至少有一个可测量靶病灶存在。
8.预计生存期≥12周者。
9.须提供肿瘤组织样本进行表达分析，优选新近取得的肿瘤组织，无法提供新近取得组织的受试者可提供存档的肿瘤组织样本，对于既往接受过抗靶点治疗的受试者，须提供最近一次抗靶点治疗之后的肿瘤组织样本，样本类型为福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的肿瘤组织块，或未染色的FFPE肿瘤组织切片（不少于6张）。
10.器官的功能水平必须符合下列要求：
（1）血常规：ANC≥1.5×10^9/L；PLT≥90×10^9/L；Hb≥90 g/L；
（2）血生化：TBIL≤1.5×ULN；ALT和AST≤2×ULN；对于有肝转移灶者，ALT和AST≤5×ULN；BUN和Cr≤1.5×ULN且肌酐清除率≥50mL/min（Cockcroft-Gault公式）；
（3）心脏彩超：LVEF≥50%；
（4）12导联心电图 ：Fridericia法校正的QT间期（QTcF）男性<450ms、女性<470ms。
11.具有足够的骨髓、肝肾功能。
12.育龄期妇女及配偶愿意治疗期间以及末次用药后1年内避孕。
13.自愿加入本研究，签署知情同意书，有良好的依从性并愿意配合随访。

Inclusion criteria

1. Aged 18 to 75 years, regardless of gender.
2. Disease progression during the previous standard treatment or disease progression within 6 months after the end of treatment, if the subject develops disease progression after the end of treatment, he still needs to meet the previous systemic treatment for >= 3 cycles; subjects with adenocarcinoma at the gastroesophageal junction requires previous use of trastuzumab, and other tumors must have received at least first-line standard chemotherapy ± targeted therapy.
3. Two or more grade IV hematological toxicity or non-hematological toxicity >= grade III or damage to the heart, liver, kidney and other major organs of grade >= II occurred during the standard treatment process; Patients who have been confirmed by the doctor to no longer receive standard treatment can be included in the group.
4. Pathologically proven gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma, RAS wild-type and BRAF wild-type colorectal adenocarcinoma, esophageal squamous cell carcinoma or adenocarcinoma, and non-breast cancer solid malignant tumors other than the above (Note: RAS Wild type refers to KRAS and NARS exons 2-4 wild type, BRAF wild type refers to BRAF V600E wild type).
5. Cancer tissue pathology is clearly HER2 positive: including IHC2+/ISH+, IHC 3+ or HER2 mutations (the results obtained by NGS method, PCR method, Sanger method, mass spectrometry sequencing and other measurement methods are all acceptable).
6. ECOG score: 0-1 points.
7. For recurrent or metastatic disease, according to the RECIST 1.1 standard, the subject has at least one measurable target disease.
8. Expected survival period >= 12 weeks.
9. Tumor tissue samples must be provided for expression analysis, preferably newly obtained tumor tissues; Subjects who cannot provide newly obtained tissues can provide archived tumor tissue samples; For subjects who have previously received anti-target therapy, they must provide tumor tissue samples after the most recent anti-target treatment, the sample type is formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue blocks, or unstained FFPE tumor tissue sections (not less than 6).
10. The functional level of organs must meet the following requirements:
(1) Blood routine: ANC >= 1.5x10^9/L; PLT >= 90x10^9/L; Hb >= 90 g/L;
(2) Blood biochemistry: TBIL<=1.5xULN; ALT and AST<=2xULN; for subjects with liver metastases, ALT and AST<=5xULN; BUN and Cr<=1.5xULN and creatinine clearance >=50mL/min (Cockcroft-Gault formula);
(3) Heart color Doppler ultrasound: LVEF>=50%;
(4) 12-lead electrocardiogram: The QT interval (QTcF) corrected by Fridericia's method is <450ms for males and <470ms for females.
11. Have sufficient bone marrow, liver and kidney functions.
12. Women of childbearing age and their spouses are willing to contraception during treatment and within 1 year after the last medication.
13. Volunteer to join the study, sign an informed consent form, have good compliance and are willing to cooperate with follow-up.

排除标准：

1.基线期左心射血分数（LVEF）< 50%(由超声心动或MUGA测量)；
2.既往接受过靶向HER2的小分子抑制剂者；
3.过去2周内曾进行过系统治疗包括免疫治疗，生物治疗，以及任何临床试验药物者；
4.患者出现不可控制的中枢转移及经颅脑CT或MRI检查确诊，存在脑部肿瘤病灶需要脱水治疗或放疗者（放疗后1月复查稳定的脑转移患者除外）；
5.存在因任何既往的治疗/操作导致的＞1级的未解决的毒性（CTC-AE，除外脱发、贫血症、和甲状腺功能减退）；
6.严重感染以及其他严重的全身性疾病；
7.长期或高剂量接受皮质类固醇治疗的患者（吸入类固醇或短期口服类固醇以抵抗呕吐或促进食欲是允许的）；
8.存在>2级（CTC-AE）的持续感染；未愈合的伤口、溃疡或骨折，或有器官移植病史的患者；
9.存在≥3级（CTC-AE）的出血事件等凝血机制障碍的证据或病史；
10.已知的人免疫缺陷病毒（HIV）感染或活动性乙、丙型肝炎感染；
11.肠梗阻及其他影响口服药物或口服药物吸收者；
12.入组时仍存在无法纠正的低钾血症、低钠血症和低镁血症；
13.研究期间不能中断使用可能导致QT延长的药物（如抗心律失常药）；
14.临床有症状的活动性冠心病，心肌病或充血性心力衰竭，纽约心脏协会( NYHA ) III-IV; 未良好控制的高血压(收缩压>180 mmHg 或舒张压>100 mmHg），临床有症状的心脏瓣膜疾病，不稳定性心绞痛，心肌梗死或高危性心率失常；
15.经研究者综合判断病情后，认为不适合参与本次研究者。

Exclusion criteria：

1. Left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50% at baseline (measured by echocardiography or MUGA);
2. Patients who have received small molecule inhibitors targeting HER2 in the past;
3. Patients who have received systemic therapy including immunotherapy, biotherapy and any clinical trial drugs in the past 2 weeks;
4. Patients with uncontrollable central metastases, brain tumor lesions confirmed by brain CT or MRI and need dehydration treatment or radiotherapy (except for patients with stable brain metastases after 1 month of radiotherapy);
5. With > grade 1 unresolved toxicity due to any previous treatment / procedure (ctc-ae, except alopecia, anemia, and hypothyroidism);
6. Severe infection and other serious systemic diseases;
7. Patients receiving long-term or high-dose corticosteroid treatment (inhaled steroids or short-term oral steroids are allowed to resist vomiting or promote appetite);
8. Patients with persistent infection > grade 2 (ctc-ae), unhealed wounds, ulcers or fractures, or history of organ transplantation;
9. Evidence or history of coagulation disorders such as bleeding events with grade >= 3 (ctc-ae);
10. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection or active hepatitis B and C infection;
11. Intestinal obstruction and other factors affecting oral administration or absorption of drugs;
12. There were still uncorrectable hypokalemia, hyponatremia and hypomagnesemia;
13. The use of drugs that may cause QT prolongation (such as antiarrhythmic drugs) should not be interrupted during the study period;
14. Clinically symptomatic active coronary heart disease, cardiomyopathy or congestive heart failure, New York Heart Association (NYHA) III-IV; uncontrolled hypertension (systolic blood pressure > 180 mmHg or diastolic blood pressure > 100 mmHg), clinically symptomatic heart valve disease, unstable angina pectoris, myocardial infarction or high-risk arrhythmia;
15. After the comprehensive judgment of the disease, the researcher thought that it was not suitable to participate in this study.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2021-06-01 00:00:00至 To 2023-01-01 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2021-06-01 00:00:00 至 To 2022-08-01 00:00:00  

干预措施：

Interventions：

组别：

干预组

样本量：

80

Group：

Intervention group

Sample size：

干预措施：

吡咯替尼

干预措施代码：

Intervention：

Pyrotinib

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 上海 

市(区县)：

  

Country：

China 

Province：

Shanghai 

City：

 

单位(医院)：

复旦大学附属中山医院 

单位级别：

三级甲等 

Institution
hospital：

Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University

Level of the institution：

Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

6周的客观缓解率

指标类型：

主要指标

Outcome：

Six weeks objective response rate

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

总体生存期

指标类型：

次要指标

Outcome：

Overall survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

疾病控制率

指标类型：

次要指标

Outcome：

Disease control rate

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

安全性

指标类型：

次要指标

Outcome：

Security

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

无进展生存期

指标类型：

次要指标

Outcome：

Progression-free survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

肿瘤组织

组织：

Sample Name：

Tumor tissue

Tissue：

人体标本去向

 使用后保存  

说明

Fate of sample：

Preservation after use  

Note：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

Blood

Tissue：

人体标本去向

 使用后保存  

说明

Fate of sample：

Preservation after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

正在进行

Recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 75 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

未使用

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

Not used

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：

N/A

Blinding：

N/A

试验完成后的统计结果（上传文件）：

Calculated Results after
the Study Completed(upload file)：

是否共享原始数据：

IPD sharing

No

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

在发表文章的附件中公开 请阅读网页注册指南中关于 原始数据共享 的内容。

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

Public in the attachment of the published article

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

CRF表格记录临床研究数据，储存于临床研究管理部门

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

The CRF form records clinical research data and stores it in the clinical research management department

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

暂未确定/Not yet

注册人：

Name of Registration：

  2021-05-15 03:48:00
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