中国临床试验注册中心 - 世界卫生组织国际临床试验注册平台一级注册机构

注册号： Registration number：	ChiCTR2000032211
最近更新日期： Date of Last Refreshed on：	2023-03-12 22:42:36
注册时间： Date of Registration：	2020-04-23 00:00:00
注册号状态：	补注册
Registration Status：	Retrospective registration
注册题目：	基于CD19和CD22双靶点的双顺反子CAR-T 细胞治疗儿童复发难治儿童B系急性淋巴细胞白血病临床研究
Public title：	Bicistronic CD19 and CD22 CAR-T cells in pediatric patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia
注册题目简写：
English Acronym：
研究课题的正式科学名称：	基于CD19和CD22双靶点的双顺反子CAR-T 细胞治疗儿童复发难治儿童B系急性淋巴细胞白血病临床研究
Scientific title：	Bicistronic CD19 and CD22 CAR-T cells in pediatric patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia
研究课题代号(代码)： Study subject ID：	TM201928
在二级注册机构或其它机构的注册号： The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：	李本尚	研究负责人：	李本尚
Applicant：	Benshang Li	Study leader：	Benshang Li
申请注册联系人电话： Applicant telephone：	+86 18101893712	研究负责人电话： Study leader's telephone：	+86 18101893712
申请注册联系人传真： Applicant Fax：		研究负责人传真： Study leader's fax：
申请注册联系人电子邮件： Applicant E-mail：	leebenshang@hotmail.com	研究负责人电子邮件： Study leader's E-mail：	leebenshang@hotmail.com
申请单位网址(自愿提供)： Applicant website(voluntary supply)：		研究负责人网址(自愿提供)： Study leader's website(voluntary supply)：
申请注册联系人通讯地址：	上海市东方路1678号	研究负责人通讯地址：	上海市东方路1678号
Applicant address：	1678 Dongfang Road, Shanghai, China	Study leader's address：	1678 Dongfang Road, Shanghai, China
申请注册联系人邮政编码： Applicant postcode：	200127	研究负责人邮政编码： Study leader's postcode：	200127
申请人所在单位：	上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心
Applicant's institution：	Shanghai Children's Medical Center affiliated to school of medicine, Shanghai Jiaotong University
研究负责人所在单位：	上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心
Affiliation of the Leader：	Shanghai Children's Medical Center affiliated to school of medicine, Shanghai Jiaotong University

是否获伦理委员会批准：	是
Approved by ethic committee：	Yes
伦理委员会批件文号： Approved No. of ethic committee：	SCMCIRB-K2020047-2	伦理委员会批件附件： Approved file of Ethical Committee：	查看附件View
批准本研究的伦理委员会名称：	上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心伦理委员会
Name of the ethic committee：	IRB of Shanghai Children's Medical Center affiliated to School of Medicine, Shanghai Jiaotong University
伦理委员会批准日期： Date of approved by ethic committee：	2020-07-12 00:00:00
伦理委员会联系人：	周敏；黄惠民
Contact Name of the ethic committee：	Zhou Min;Huang Huimin
伦理委员会联系地址：	上海市东方路1678号
Contact Address of the ethic committee：	1678 Dongfang Road, Shanghai, China
伦理委员会联系人电话： Contact phone of the ethic committee：		伦理委员会联系人邮箱： Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

Primary sponsor：

Shanghai Children's Medical Center, Affiliated to Shanghai Jiaotong University, School of Medicine

研究实施负责（组长）单位地址：

上海市东方路1678号

Primary sponsor's address：

1678 Dongfang Road, Shanghai, China

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：	中国	省(直辖市)：	上海	市(区县)：
Country：	China	Province：	Shanghai	City：
单位(医院)：	上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心	具体地址：	上海市东方路1678号
Institution hospital：	Shanghai Children's Medical Center, Affiliated to Shanghai Jiaotong University, School of Medicine	Address：	1678 Dongfang Road

经费或物资来源：

上海市转化医学协同创新中心

Source(s) of funding：

Shanghai Collaborative Innovation Center for Translational Medicine

研究疾病：

复发难治儿童B系急性淋巴细胞白血病

Target disease：

R/R B-lineage acute lymphoblastic leukemia

研究疾病代码：

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

探索性研究/预试验

Study phase：

0

研究设计：

单臂

Study design：

Single arm

研究目的：

队列1（安全试运行阶段）: 1. 评估CD19和CD22双顺反子CAR-T细胞治疗的安全性和人体耐受性 2.确定推荐的II期剂量（RP2D）队列2（临床II期）: 1.评估CD19和CD22双顺反子CAR-T细胞在治疗复发难治性B-ALL患者后的无事件生存率总生存率和毒副反应不管患者在CAR-T治疗后是否桥接了异基因干细胞移植（alloSCT）；

Objectives of Study：

Cohort 1 (Safety run-in stage): 1.To assess the safety and tolerability of combined anti-CD19 and anti-CD22 dual-targeting CAR-T cells. 2.To determine the recommended phase II dose (RP2D). Cohort 2 (Phase II): 1.To assess the safety and efficacy of combined anti-CD19 and anti-CD22 dual-targeting CAR-T cells for treatment of patients with relapsed or refractory B-ALL with or without bridge to the allogeneic stem cell transplant (alloSCT) after CAR-T therapy.

药物成份或治疗方案详述：

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

纳入标准：

队列1（安全试运行阶段）:
无论有无髓外受累，患者必须是难治性或者骨髓复发的B-ALL，符合以下疾病入组标准:
1.	难治性疾病（两次或两次以上诱导化疗方案后未获得疾病缓解；诱导化疗后第46天的微小残留病（MRD）>1%，巩固治疗后MRD>0.01%）不适合异基因造血干细胞移植的患者，或至少一次标准化疗和一次挽救方案后BM（M2或M3）中原始和幼稚细胞比例>5%，且不适合alloSCT的复发患者；
2.	alloSCT后复发时间大于100天，无活动性GVHD证据，且在入组登记前至少30天不再服用免疫抑制剂的患者；
3.	先前CAR-T治疗失败的患者；
4.	对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗不耐受，或至少两种不同TKI治疗后复发或难治的所有Ph阳性急性淋巴细胞白血病患者，或
5.	有高危基因亚型，例如亚二倍体<44条染色体，TCF-HLF阳性，MEF2D阳性的难治性或复发性病人。
合并血液和髓外ALL复发的患者白血病人，包括：单纯CNS-2（脑脊液白细胞≤5 ul 及涂片见幼稚细胞）或CNS-3（脑脊液白细胞＞5 WBC/ml及涂片见幼稚细胞），累及睾丸的患者，或单纯累及其他除中枢和睾丸髓外部位的患者。

队列2（临床研究II期）:
1.	无论有无髓外受累，患者必须是难治性或者骨髓复发的B-ALL，符合以下疾病入组标准:
1)	在至少一次标准化疗和一次挽救方案后，BM（M2或M3）中原始和幼稚细胞比例>5%的复发或难治B-ALL患者，不管是否具备alloSCT的指证；
2)	alloSCT后复发时间大于100天，无活动性GVHD证据，且在入组登记前至少30天不再服用免疫抑制剂的患者；
3)	先前CAR-T治疗失败的患者；
4)	Ph+ALL患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗不耐受，或者在使用至少2种不同的TKI治疗后出现复发或难治性疾病；
5)	具有复发或难治性白血病高危遗传学基因亚型的患者，如：亚二倍体<44条染色体、TCF3-HLF阳性、MEF2D阳性；
2.	患有孤立性骨髓外B-ALL复发的患者适合入组，包括孤立性CNS-2（≤5 WBC/μl CSF，细胞自旋上有细胞）或CNS-3疾病（＞5 WBC/ml CSF，细胞旋转上有细胞细胞）患者、孤立性睾丸疾病患者、孤立和睾丸复发患者以及其他孤立性髓外疾病患者；
3.	CAR-T治疗后，KMT2A、ZNF384、PAX5融合基因阳性的患者需要桥接alloSCT； 
4.	先前CAR-T治疗失败的患者在CAR-T治疗后需要桥接alloSCT；
5.	在CAR T细胞输注后4个月或更早时间内B细胞重建患者将随机接受第二个疗程的CAR-T治疗或alloSCT；

安全试运行期和临床II期患者共同的入组标准
1. 年龄小于20岁
2.为CAR-T生产采集细胞时，绝对淋巴细胞数≥500/μl，如果采集细胞时绝对淋巴细胞数＜500/μl，则增加采血量  
3.如果>16岁，ECOG表现评分≤2，如果≤16岁，筛选时Lansky表现评分>50
4.患者和/或父母必须给予他们的书面知情同意。

Inclusion criteria

Cohort 1 (Safety run-in stage):
  Patients must have relapsed or refractory B-ALL meeting the following disease-specific criteria:
1.Patients with hematological relapse who did not achieve remission (>5% blasts in bone marrow) after two or more courses of remission induction treatment or those with refractory leukemia with minimal residual disease >1% at the end of remission induction and persistent >0.1% after consolidation treatment who are ineligible for allogeneic stem cell transplant (alloSCT), or 
2.Patients who have relapsed post alloSCT at least 100 days, with no evidence of active GVHD, and no longer taking immunosuppressive agents for at least 30 days prior to enrollment, or
3.Patients who have failed prior CD19 CAR-T therapy, or
4.Patients with Ph+ ALL if they are intolerant to tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy, or if they have relapsed or refractory disease after treatment with at least 2 different TKIs, or
5.Patients with high-risk genetic subtypes with relapsed or refractory leukemia, e.g., hypodiploid <44 chromosomes, TCF3-HLF-positive, MEF2D-positive.
  Patients with combined hematologic and extramedullary ALL relapse are eligible. This includes patients with combined CNS-2 (<= 5 WBC/μl CSF, with blasts on cytospin) or CNS-3 disease (>5 WBC/ml CSF, with blasts on cytospin), patients with combined testicular disease, or patients with combined other extramedullary involvement.

Cohort 2 (Phase II)
1. Patients must have relapsed or refractory B-ALL meeting the following disease-specific criteria:
	1)Patients with hematological relapse who did not achieve remission (>5% blasts in bone marrow) after two or more courses of remission induction treatment or those with refractory leukemia with minimal residual disease >1% at the end of remission induction and persistent > 0.1% after consolidation treatment, or 
	2)Patients who have relapsed post alloSCT at least 100 days, with no evidence of active GVHD, and no longer taking immunosuppressive agents for at least 30 days prior to enrollment, or
	3)Patients who have failed prior CD19 CAR-T therapy, or
	4)Patients with Ph+ ALL if they are intolerant to tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy, or if they have relapsed or refractory disease after treatment with at least 2 different TKIs, or
	5)Patients with high-risk genetic subtypes with relapsed or refractory leukemia, e.g., hypodiploid <44 chromosomes, TCF3-HLF-positive, MEF2D-positive.  
2.Patients with isolated extramedullary relapse of B-ALL are eligible. This includes patients with isolated CNS-2 (<= 5 WBC/μl CSF, with blasts on cytospin) or CNS-3 disease (>5 WBC/ml CSF, with blasts on cytospin), patients with isolated testicular disease, patients with both isolated and testicular relapse, and patients with other isolated extramedullary disease. 
3.Patients with positive fusion gene of MLL or ZNF384 may bridge to the allogeneic stem cell transplant (alloSCT) after CAR-T therapy, and
4.Patients who have failed prior CD19 CAR-T therapy may bridge to the allogeneic stem cell transplant (alloSCT) after CAR-T therapy.
5.Patients with B-cell recovery in bone marrow within 4 month after CART cell infusion were randomized to a second course of CART therapy or allo-SCT.

Eligibility Criteria for Safety run-in stage and Phase II Study
1.Aged <= 20 years 
2.Absolute lymphocyte count >= 500/μl at the time of cell collection for CAR-T production, if absolute lymphocyte count < 500/μl at the time of cell collection, increase the blood collection  
3.ECOG performance score of <= 2 if >16 years old, or Lansky performance score of >50 if <= 16 years old at screening
4.Patients and/or parents must give their written informed consent/assent.

排除标准：

所有队列:
受试者出现以下任何一项适用的标准将不被列入本项临床研究计划:
当前患有自身免疫性疾病，或者存在潜在的累积中枢神经系统的自身免疫性疾病
具有临床意义的活动性中枢神经系统功能障碍（包括但不限于失控性癫痫、脑血管缺血或出血、痴呆、瘫痪）
存在非黑色素瘤或原位癌以外的其他恶性肿瘤史，除非疾病完全缓解时间超过3年以上
肺功能：存在严重肺部疾病（FEV1或FVC<65%）或氧气需求量>28%的患者，或在计划输注T细胞时胸部X光片上出现活跃的肺浸润病变
心功能：超声心动图显示左心室短轴缩短率（缩短分数, FS）<28%或左心室射血分数（EF）<50%
肾功能：肌酐清除率<50 mL/min/1.73 m2
肝功能：血清胆红素>正常上限3倍，或AST、ALT>正常上限5倍的患者，研究者估计是由于白血病肝浸润所致者除外
疾病迅速进展的患者，研究者估计会影响完成临床研究者
活动性乙型肝炎（HBsAg阳性）或丙型肝炎（PCR阳性），或已知感染人类免疫缺陷病毒（HIV）
根据司法或官方命令交付给机构进行治疗的患者

Exclusion criteria：

All Cohorts:
Subjects will not be included in the study if any of the following criteria applies:
Current autoimmune disease, or history of autoimmune disease with potential CNS involvement
Active clinically significant CNS dysfunction (including but not limited to uncontrolled seizure disorders, cerebrovascular ischemia or hemorrhage, dementia, paralysis)
History of an additional malignancy other than non-melanoma skin cancer or carcinoma in situ unless disease free for >= 3 years.
Pulmonary function: Patients with pre-existing severe lung disease (FEV1 or FVC < 65%) or an oxygen requirement of >28% O2 supplementation or active pulmonary infiltrates on chest X-ray at the time scheduled for T cell infusion
Cardiac function: Fractional shortening <28% or left ventricular ejection fraction < 50% by echocardiography
Renal function: Creatinine clearance < 50 mL/min/1.73 m2
Liver function: Patients with a serum bilirubin >3 times upper limit of normal or an AST or ALT > 5 times upper limit of normal, unless due to leukemic liver infiltration in the estimation of the investigator
Rapidly progressive disease that in the estimation of the investigator would compromise ability to complete study therapy
Active Hepatitis B (HBsAg positive) or Hepatitis C (PCR positive), or known infection with human immunodeficiency virus (HIV)
Committal to an institution on judicial or official order

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2021-01-01 00:00:00至 To 2024-12-31 00:00:00

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从 From 2021-01-12 00:00:00 至 To 2024-12-31 00:00:00

干预措施：

Interventions：

组别：	单组	样本量：	500
Group：	Single arm	Sample size：	500
干预措施：	CD19/CD22 CAR-T细胞	干预措施代码：
Intervention：	anti-CD19 and anti-CD22 dual targeting CAR-T cells	Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：	中国	省(直辖市)：	上海	市(区县)：
Country：	China	Province：	Shanghai	City：
单位(医院)：	上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心	单位级别：	三甲
Institution hospital：	Shanghai Children's Medical Center, Affiliated to Shanghai Jiaotong University, School of Medicine	Level of the institution：	Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：	微小残留病灶	指标类型：	主要指标
Outcome：	Minimal Residual Disease, MRD	Type：	Primary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	生存时间	指标类型：	主要指标
Outcome：	overall survive	Type：	Primary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	无事件生存	指标类型：	主要指标
Outcome：	event-free survival	Type：	Primary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	细胞因子风暴	指标类型：	副作用指标
Outcome：	cytokine releasw syndrome	Type：	Adverse events
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	B细胞重建	指标类型：	主要指标
Outcome：	B cell aplasia	Type：	Primary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：	外周血	组织：
Sample Name：	Peripheral Blood	Tissue：
人体标本去向	使用后保存	说明
Fate of sample：	Preservation after use	Note：

标本中文名：	骨髓	组织：
Sample Name：	Bone Marrow	Tissue：
人体标本去向	使用后保存	说明
Fate of sample：	Preservation after use	Note：

标本中文名：	脑脊液	组织：
Sample Name：	Cerebrospinal fluid	Tissue：
人体标本去向	使用后销毁	说明
Fate of sample：	Destruction after use	Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

正在进行

Recruiting

年龄范围：

Participant age：

最小 Min age	0	岁 years
最大 Max age	20	岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

本研究为单臂治疗组

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

This study is a single arm of treatment group.

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：	N/A
Blinding：	N/A
试验完成后的统计结果（上传文件）：	点击下载
Calculated Results after the Study Completed(upload file)：	download

是否共享原始数据： IPD sharing	是Yes
共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：	试验结束6个月后，原始数据上传到指定网站。
The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：	The raw data was uploaded to a designated website six months after the trial ended.
数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：	设计临床试验专用CRF，专人进行纸质记录并录入数据库，保存于研究者处，患者临床病史记录为纸质版，主管医生签字后保存于上海儿童医学中心病案室以备查阅。
Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：	All the CRFs will be saved.The medical records with the signature of the doctor in charge are all in print edition, which will be saved in the medical record department of SCMC hospital.
数据与安全监察委员会： Data and Safety Monitoring Committee：	暂未确定/Not yet
注册人： Name of Registration：	2020-04-23 10:39:16