中国临床试验注册中心 - 世界卫生组织国际临床试验注册平台一级注册机构

注册号： Registration number：	ChiCTR1900025676
最近更新日期： Date of Last Refreshed on：	2019-09-05 00:00:18
注册时间： Date of Registration：	2019-09-04 00:00:00
注册号状态：	预注册
Registration Status：	Prospective registration
注册题目：	CAR-T细胞治疗CD19阳性复发难治性B淋巴细胞白血病及B细胞淋巴瘤的安全性和疗效的开放性临床研究
Public title：	An open clinical study for the safety and efficacy of CAR-T cell therapy for CD19-positive recurrent refractory B-lymphoblastic leukemia and B-cell lymphoma
注册题目简写：
English Acronym：
研究课题的正式科学名称：	免疫细胞治疗CD19阳性复发难治性B淋巴细胞白血病及B细胞淋巴瘤的安全性和疗效的开放性临床研究
Scientific title：	An open clinical study for the safety and efficacy of immunocyte therapy for CD19-positive recurrent refractory B-lymphoblastic leukemia and B-cell lymphoma
研究课题代号(代码)： Study subject ID：
在二级注册机构或其它机构的注册号： The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：	易海	研究负责人：	苏毅
Applicant：	Hai Yi	Study leader：	Yi Su
申请注册联系人电话： Applicant telephone：	+86 13699418229	研究负责人电话： Study leader's telephone：	+86 13693403888
申请注册联系人传真： Applicant Fax：		研究负责人传真： Study leader's fax：
申请注册联系人电子邮件： Applicant E-mail：	yihaimail@163.com	研究负责人电子邮件： Study leader's E-mail：	suhang1234@hotmail.com
申请单位网址(自愿提供)： Applicant website(voluntary supply)：		研究负责人网址(自愿提供)： Study leader's website(voluntary supply)：
申请注册联系人通讯地址：	成都市金牛区蓉都大道270号	研究负责人通讯地址：	成都市金牛区蓉都大道270号
Applicant address：	270 Rongdu Avenue, Jinniu District, Chengdu, Sichuan	Study leader's address：	270 Rongdu Avenue, Jinniu District, Chengdu, Sichuan
申请注册联系人邮政编码： Applicant postcode：		研究负责人邮政编码： Study leader's postcode：
申请人所在单位：	西部战区总医院
Applicant's institution：	The General Hospital of Western Theater Command
研究负责人所在单位：	西部战区总医院
Affiliation of the Leader：	The General Hospital of Western Theater Command

是否获伦理委员会批准：	是
Approved by ethic committee：	Yes
伦理委员会批件文号： Approved No. of ethic committee：	2019ky69	伦理委员会批件附件： Approved file of Ethical Committee：	查看附件View
批准本研究的伦理委员会名称：	西部战区总医院伦理委员会
Name of the ethic committee：	Ethics Committee of the General Hospital of Western Theater Command
伦理委员会批准日期： Date of approved by ethic committee：	2019-07-30 00:00:00
伦理委员会联系人：	张华
Contact Name of the ethic committee：	Hua Zhang
伦理委员会联系地址：	成都市金牛区蓉都大道270号
Contact Address of the ethic committee：	270 Rongdu Avenue, Jinniu District, Chengdu, Sichuan
伦理委员会联系人电话： Contact phone of the ethic committee：		伦理委员会联系人邮箱： Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

西部战区总医院

Primary sponsor：

The General Hospital of Western Theater Command

研究实施负责（组长）单位地址：

成都市金牛区蓉都大道270号

Primary sponsor's address：

270 Rongdu Avenue, Jinniu District, Chengdu, Sichuan

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：	中国	省(直辖市)：	四川	市(区县)：	成都
Country：	China	Province：	Sichuan	City：	Chengdu
单位(医院)：	西部战区总医院	具体地址：	金牛区蓉都大道270号
Institution hospital：	The General Hospital of Western Theater Command	Address：	270 Rongdu Avenue, Jinniu District

经费或物资来源：

课题经费

Source(s) of funding：

Project funding

研究疾病：

白血病和淋巴瘤

Target disease：

Leukemia and Lymphoma

研究疾病代码：

Target disease code：

研究类型：

观察性研究

Study type：

Observational study

研究所处阶段：

探索性研究/预试验

Study phase：

0

研究设计：

单臂

Study design：

Single arm

研究目的：

主要目的：评价AT19治疗CD19阳性复发难治性B淋巴细胞白血病及B细胞淋巴瘤的安全性和耐受性。次要目的：初步评价AT19治疗CD19阳性复发难治性B淋巴细胞白血病及B细胞淋巴瘤的临床疗效（根据Lugano 2014标准）。探索性目的：探索AT19在体内扩增和持续性及其与临床疗效的相关性；探索AT19的药效学（PD）生物标志物与临床疗效的相关性，及抗B淋巴细胞白血病及B细胞淋巴瘤效应预测性生物标志物；探索AT19在体内扩增和持续性及药效学（PD）生物标志物与细胞因子释放综合征（CRS）及神经系统事件之间的相关性；探索不同基因异常和FKC876抗淋巴瘤活性之间的关系。

Objectives of Study：

AIM: To evaluate the safety and tolerability of AT19 in the treatment of CD19-positive recurrent refractory B-cell leukemia and B-cell lymphoma. Secondary objective: To preliminarily evaluate the clinical efficacy of AT19 in the treatment of CD19-positive recurrent refractory B-cell leukemia and B-cell lymphoma (according to Lugano 2014 criteria). Exploratory purposes: To explore the expansion and sustainability of AT19 in vivo and its correlation with clinical efficacy. To explore the correlation between pharmacodynamic (PD) biomarkers of AT19 and clinical efficacy, and predictive biomarkers of anti-B-lymphocyte leukemia and B-cell lymphoma effects. To explore the relationship between AT19 amplification and persistence in vivo and pharmacodynamics (PD) biomarkers, cytokine release syndrome (CRS) and neurological events. To explore the relationship between different gene abnormalities and anti-lymphoma activity of FKC876.

药物成份或治疗方案详述：

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

纳入标准：

1. 确诊为 B 淋巴细胞白血病的患者，白血病细胞 CD19 表达阳性；
2. 复发/难治性 B 淋巴细胞白血病， 定义为符合以下一项或多项： 
1) 用标准的诱导缓解化疗方案治疗 2 个疗程未达完全缓解者； 
2) 首次缓解后6个月内复发者；
3) 首次缓解后6个月后复发，但用原诱导缓解方案再次治疗失败者； 
4) 多次复发者。 
5）骨髓移植失败后复发
3. 组织学病理证实的CD19阳性B细胞淋巴瘤，包括弥漫大B细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，边缘区淋巴瘤，淋巴浆细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病。
4. 难治性B细胞淋巴瘤，定义为符合以下一项或多项：
1) 对一线治疗无反应（原发性难治性疾病）；排除一线治疗化疗不耐受的受试者：
一线治疗最佳疗效为疾病进展（PD）；
一线治疗至少4周期（如4周期的R-CHOP）后最佳疗效为疾病稳定（SD），最后一剂治疗后SD持续时间不超过6个月；
2) 对二线或更后线治疗无缓解：
末线治疗最佳疗效为PD
末线治疗至少2周期后最佳疗效为SD，SD持续时间不超过最后一剂治疗6个月；
3) 自体造血干细胞移植（ASCT）后难治：
疾病进展或ASCT≤12个月内复发（必须有活检证实的复发）；
如果在ASCT后进行挽救治疗，该受试者必须对末线治疗无缓解或治疗后复发；
并且满足以下所有条件：
5. 无中枢神经系统白血病/淋巴瘤。
6. 既往接受系统性治疗距开始预处理化疗至少2周或5个半衰期（以更短时间段为准），免疫检查点抑制剂/激动剂除外；系统性免疫检查点抑制剂/激动剂治疗距预处理化疗至少3个半衰期（如，ipilimumab等）。
7. 既往抗淋巴瘤治疗引起的毒性反应必须稳定并恢复至≤1级（除无临床意义的毒性，如秃发等）；
8. 18 岁以上， 65 岁以下。
9. 体力状况评分 0~3 分（ ECOG 标准）；
10. 无明显活动性感染及移植物抗宿主病；
11. 预计生存期≥3 个月；
12. 肾、肝、肺和心脏功能正常或异常但无临床意义；
13. 肌酐清除率（由 Cockcroft Gault 公式估算） > 60 mL/min；
14. 血清 ALT/AST ≤ 2.5 ULN；
15. 总胆红素≤1.5 ULN， Gilbert’s 综合征的受试者除外；
16. 心脏射血分数≥50％，超声心动图确定无心包积液， ECG无具有临床意义的异常发现；
17. 无具有临床意义的胸腔积液；
18. 有生育能力的女性的血清妊娠试验结果需为阴性（经过手术绝育或绝经后至少 2 年的女性认为不具有生育能力）。

Inclusion criteria

1. In patients with B-lymphoblastic leukemia, CD19 expression in leukemia cells was positive.
2. Recurrent/refractory B-lymphocytic leukemia is defined as one or more of the following: 
1) patients who have not achieved complete remission for two courses of treatment with standard induction-remission chemotherapy regimen; 
2) those who relapse within six months after the first remission; 
3) those who relapse six months after the first remission, but fail to be treated again with the original induction-remission regimen; Recurrent cases. 5) Recurrence after failed bone marrow transplantation
OR
3. Histopathologically confirmed CD19-positive B-cell lymphomas include diffuse large B-cell lymphoma, mantle cell lymphoma, follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, lymphoplasmic lymphoma and chronic lymphoblastic leukemia.
4. Refractory B-cell lymphoma is defined as one or more of the following:
1) No response to first-line treatment (primary refractory diseases); excluded first-line treatment of chemotherapy intolerance subjects:
The best effect of first-line treatment is disease progression (PD);
The optimal outcome of first-line treatment for at least 4 cycles (e.g. 4 cycles of R-CHOP) was disease stability (SD), and the duration of SD after the last dose was not more than 6 months.
2) No remission was found for second-line or later-line treatment:
The best effect of end-line therapy is PD.
The best outcome was SD after at least 2 cycles of end-line treatment, and the duration of SD was not more than 6 months after the last dose of treatment.
3) Difficult treatment after autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT):
Disease progression or recurrence of ASCT less than 12 months (must be confirmed by biopsy);
If salvage treatment is performed after ASCT, the subject must have no remission of the end-line treatment or relapse after treatment.
And all the following conditions are satisfied:
5. No central nervous system leukemia/lymphoma.
6. Previous systemic therapy had at least 2 weeks or 5 half-lives (whichever was shorter) from the start of preconditioning chemotherapy, except for immuno-checkpoint inhibitors/agonists; systemic immuno-checkpoint inhibitors/agonists had at least 3 half-lives (e.g., ipilimumab, etc.) from preconditioning chemotherapy.
7. The toxicity induced by previous anti-lymphoma therapy must be stabilized and restored to grade < 1 (except for non-clinically significant toxicity, such as alopecia, etc.).
8. Over 18 years old and under 65 years old.
9. Physical condition score 0-3 (ECOG standard).
10. No significant active infection and graft-versus-host disease.
11. Estimated survival period (> 3 months).
12. Normal or abnormal functions of kidney, liver, lung and heart but without clinical significance.
13. Creatinine clearance rate (estimated by Cockcroft Gault formula) > 60 mL/min;
14. Serum ALT/AST < 2.5 ULN;
15. Total bilirubin < 1.5 ULN, except Gilbert's syndrome.
16. Cardiac ejection fraction (>50%). Echocardiography confirmed no pericardial effusion and ECG had no abnormal discovery of clinical significance;
17. Pleural effusion without clinical significance;
18. Serum pregnancy test results for fertile women should be negative (women who have undergone surgical sterilization or at least two years after menopause do not consider themselves fertile).

排除标准：

1. 合并中枢系统白血病/淋巴瘤；
2. 受试者曾患有其它恶性肿瘤，非黑色素瘤的皮肤肿瘤、原位癌（例如子宫颈，膀胱，乳腺），除非无病生存至少 3 年；
3. 存在或怀疑无法控制的或需要静脉给药治疗的真菌、细菌、病毒或其他感染；
4. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；
5. 乙型肝炎（HBsAg 阳性）或丙型肝炎（HCV 抗体阳性）；
6. 现存或既往有 CNS 疾病，如癫痫发作、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何 CNS 相关自身免疫性疾病；
7. 严重心脏疾病，例如未得到控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭或筛选前 6 个月内心肌梗死，或者任何心功能3级（中度）或4级（重度）心脏病（依照纽约心脏学会功能分级方法 NYHA），心脏心房或心室有淋巴瘤浸润的受试者；
8. 入组前12个月内患有心肌梗塞、心脏血管成形术或支架置入、不稳定型心绞痛或其他有临床意义的心脏病史；
9. 预期或可能在6周内因肿瘤快速进展发生急症而需要紧急治疗的（如肿瘤包块压迫）；
10. 原发性免疫缺陷；
11. 入组前6个月内患有症状的深静脉血栓或肺栓塞史；
12. 任何可能影响对安全性或疗效评估的医疗状况；
13. 曾对本研究中所要使用的任何药物有严重的速发型超敏反应；
14. 开始预处理方案前≤6 周内接种活疫苗；
15. 怀孕或哺乳期的女性受试者；
16. 从签署知情同意开始到完成 AT19 治疗后6个月，不同意进行有效避孕的男性或女性受试者；
17. 研究者判断的受试者难以完成研究方案要求的所有访视或操作（包括随访访视），或参加本研究的依从性不足；
18. 过去2年内，因自身免疫性疾病（如克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）导致终末器官受损，或需要系统性应用免疫抑制或其他系统性控制疾病药物；
19. 自体T淋巴细胞数量低于4×109单个核细胞；或无法找到合适的 HLA配型供者。

Exclusion criteria：

1. Central system leukemia/lymphoma.
2. Subjects had other malignant tumors, non-melanoma skin tumors, and carcinoma in situ (e.g. cervix, bladder, breast), unless they survived disease-free for at least three years.
3. The presence or suspicion of fungi, bacteria, viruses or other infections beyond control or requiring intravenous administration.
4. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection.
5. Hepatitis B (HBsAg positive) or hepatitis C (HCV antibody positive).
6. Existing or previous CNS diseases, such as epilepsy, cerebral ischemia/hemorrhage, dementia, cerebellar diseases or any CNS-related autoimmune diseases.
7. Severe cardiac diseases, such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction in the first six months of screening, or any grade 3 (moderate) or 4 (severe) heart disease (according to NYHA), with lymphoma infiltration in the atrium or ventricle Subjects.
8. Patients with myocardial infarction, angioplasty or stenting, unstable angina or other clinically significant heart disease history within 12 months before admission.
9. Emergency treatment (e.g. tumor mass compression) is expected or likely to occur within 6 weeks due to rapid progression of tumors.
10. Primary immunodeficiency.
11. History of symptomatic deep venous thrombosis or pulmonary embolism within 6 months before admission.
12. Any medical condition that may affect the assessment of safety or efficacy.
13. Any drug used in this study had a severe rapid-onset hypersensitivity.
14. Live vaccination less than 6 weeks before the start of pretreatment.
15. Female subjects during pregnancy or lactation.
16. Men or women who disagreed with effective contraception from the time of signing informed consent to six months after AT19 treatment.
17. The participants judged by the researchers were unable to complete all the visits or operations required by the research program (including follow-up visits), or were not sufficiently compliant to participate in the study.
18. End organ damage due to autoimmune diseases (such as Crohn's disease, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus) or the need for systemic use of immunosuppressive or other systemic disease control drugs in the past two years.
19. The number of autologous T lymphocytes is less than 4 *109 mononuclear cells; or it is impossible to find a suitable donor for HLA matching.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2019-09-06 00:00:00至 To 2023-12-31 00:00:00

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从 From 2019-09-06 00:00:00 至 To 2023-12-31 00:00:00

干预措施：

Interventions：

组别：	试验组	样本量：	30
Group：	experimental group	Sample size：	30
干预措施：	AT19	干预措施代码：
Intervention：	AT19	Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：	中国	省(直辖市)：	四川省	市(区县)：	成都市
Country：	China	Province：	Sichuan	City：	Chengdu
单位(医院)：	西部战区总医院	单位级别：	三级甲等
Institution hospital：	The General Hospital of Western Theater Command	Level of the institution：	Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：	剂量限制性毒性	指标类型：	主要指标
Outcome：	Dose-Limiting Toxicity	Type：	Primary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	疗效指标	指标类型：	次要指标
Outcome：	Therapeutic effect	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：	血液	组织：
Sample Name：	blood	Tissue：
人体标本去向	使用后销毁	说明
Fate of sample：	Destruction after use	Note：

标本中文名：	骨髓	组织：
Sample Name：	Bone marrow	Tissue：
人体标本去向	使用后销毁	说明
Fate of sample：	Destruction after use	Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

正在进行

Recruiting

年龄范围：

Participant age：

最小 Min age	18	岁 years
最大 Max age	65	岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

本试验为单臂非随机试验，无对照组

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

This experiment is a single-arm non-randomized trial with no control group

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：	N/A
Blinding：	N/A
试验完成后的统计结果（上传文件）：	点击下载
Calculated Results after the Study Completed(upload file)：	download

是否共享原始数据： IPD sharing	是Yes
共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：	ResMan, http://www.medresman.org
The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：	ResMan, http://www.medresman.org
数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：	www.medresman.org
Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：	www.medresman.org
数据与安全监察委员会： Data and Safety Monitoring Committee：	有/Yes
注册人： Name of Registration：	2019-09-05 00:00:18