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EBV-DNA对局部晚期鼻咽癌IMRT和DW-MRI引导的SIB-IMRT疗效影响的比较：II期随机对照临床研究
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注册号：

Registration number：

 ChiCTR1800015779 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

 2018-04-20 13:20:30 

注册时间：

Date of Registration：

 2018-04-20 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

EBV-DNA对局部晚期鼻咽癌IMRT和DW-MRI引导的SIB-IMRT疗效影响的比较：II期随机对照临床研究

Public title：

Comparison of Effects of EBV-DNA on IMRT and DW-MRI Guided SIB-IMRT in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: A Phase II Randomised Controlled Trial

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

EBV-DNA对局部晚期鼻咽癌IMRT和DW-MRI引导的SIB-IMRT疗效影响的比较：II期随机对照临床研究

Scientific title：

Comparison of Effects of EBV-DNA on IMRT and DW-MRI Guided SIB-IMRT in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: A Phase II Randomised Controlled Trial

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

刘峰 

研究负责人：

刘峰 

Applicant：

Liu Feng 

Study leader：

Liu Feng 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

 +86 18613985727

研究负责人电话：

Study leader's
telephone：

+86 18613985727

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

 liufeng820111@163.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

 liufeng820111@163.com

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

 www.hnzlyy.com

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

中国湖南省长沙市岳麓区桐梓坡路283号，湖南省肿瘤医院，头颈放疗二科

研究负责人通讯地址：

中国湖南省长沙市岳麓区桐梓坡路283号，湖南省肿瘤医院，头颈放疗二科

Applicant address：

283 Tongzipo Road, Yuelu District, Changsha, Hu'nan, China

Study leader's address：

283 Tongzipo Road, Yuelu District, Changsha, Hu'nan, China

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

 410013

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

 410013

申请人所在单位：

湖南省肿瘤医院

Applicant's institution：

Department of Radiation Oncology, Hunan Cancer Hospital

研究负责人所在单位：

湖南省肿瘤医院

Affiliation of the Leader：

Department of Radiation Oncology, Hunan Cancer Hospital

是否获伦理委员会批准：

是

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

 SBQLL-2018-043

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

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批准本研究的伦理委员会名称：

中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院湖南省肿瘤医院伦理委员会

Name of the ethic committee：

Ethics Committee of Hunan Cancer Hospital and The Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine, Central South University

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

 2018-03-08 00:00:00

伦理委员会联系人：

仇宇

Contact Name of the ethic committee：

Qiu Yu

伦理委员会联系地址：

中国湖南省长沙市岳麓区桐梓坡路283号，湖南省肿瘤医院，湖南省肿瘤医院伦理委员会

Contact Address of the ethic committee：

283 Tongzipo Road, Yuelu District, Changsha, Hu'nan, China

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

 +86 0731-89762695

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

 qiuyu@hnszlyy.com

研究实施负责（组长）单位：

湖南省肿瘤医院

Primary sponsor：

Hunan Cancer Hospital

研究实施负责（组长）单位地址：

中国湖南省长沙市岳麓区桐梓坡路283号

Primary sponsor's address：

283 Tongzipo Road, Yuelu District, Changsha, Hu'nan, China

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

湖南省

市(区县)：

长沙市

Country：

China

Province：

Hunan

City：

Changsha

单位(医院)：

湖南省肿瘤医院

具体地址：

中国湖南省长沙市岳麓区桐梓坡路283号

Institution
hospital：

Hunan Cancer Hospital

Address：

283 Tongzipo Road, Yuelu District, Changsha, Hu'nan, China

经费或物资来源：

湖南省肿瘤医院提供研究经费

Source(s) of funding：

research funding is provided by Hunan Cancer Hospital

研究疾病：

鼻咽癌  

Target disease：

nasopharyngeal carcinoma

研究疾病代码：

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 II期临床试验 

Study phase：

2

研究设计：

随机平行对照 

Study design：

Parallel 

研究目的：

比较DW-MRI引导的同步推量调强放疗（SIB-IMRT）和基于解剖影像的IMRT对局部晚期鼻咽癌的长期疗效和毒副反应；分析血浆EBV-DNA对局部晚期鼻咽癌IMRT和DW-MRI引导的DP-IMRT疗效的影响。  

Objectives of Study：

The purpose of this study was to compare the efficacy and toxicity of diffusion-weighted MRI (DWI) guided simultaneous integrated boost (SIB) to anatomical image-based intensity modulated radiation therapy (IMRT), and analyze the effect of EBV-DNA on IMRT and DW-MRI guided SIB-IMRT in locally advanced nasopharyngeal carcinoma.

药物成份或治疗方案详述：

1.随机分组：拟收治400例局部晚期鼻咽癌患者（T3-4，N0-3，M0，AJCC分期第8版），随机分为2组：解剖影像为基础的IMRT组（解剖影像组、A组或对照组）和DW-MRI引导的SIB-IMRT组（DW-MRI组、B组或试验组），各组200例患者。 2.治疗方案 2.1治疗方案参考美国国立综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南2018年第1版。患者接受诱导化疗+同步放化疗，或同步放化疗+辅助化疗。同步放化疗方案：顺铂 100mg/m2，每3周一次，共3次。诱导化疗为3周期TPF方案：多西他赛60 mg/m2，第1天，顺铂60 mg/m2，第1天，氟尿嘧啶600 mg/m2/天，120小时（第1-5天）持续泵入。辅助化疗（3周期PF方案）：顺铂80 mg/m2，第1天, 氟尿嘧啶800 mg/m2/天，120小时（第1-5天）持续泵入。 2.2放射治疗 所有患者均行CT模拟定位、疗前鼻咽+颈部MRI检查，采用3.0T 超导型磁共振扫描仪，扫描序列包括T1加权、T2加权、T1增强、弥散加权， DWI 采用单次激发 SE-EPI 序列，b 值取1000s/mm2。定位CT和MRI间隔时间不超过5天。行计划性诱导化疗缓和，在诱导化疗后再次行定位CT及MRI。全部患者均接受调强放射放疗，靶区勾画及放疗剂量参考肿瘤放射治疗协作组织（RTOG）0615研究、RTOG 0225研究及中国2010鼻咽癌调强放疗靶区及剂量设计指引专家共识。试验组及对照组均在CT/MRI融合图像上勾画靶区，试验组参考MRI的T1加权、T2加权、T1增强及DWI，对照组参考MRI的T1加权、T2加权及T1增强，两组靶区均包括GTVnx（原发肿瘤）、PGTVnx、GTVnd（转移淋巴结）、临床靶区CTV1、CTV2、计划靶区PTV1、PTV2，试验组的GTVnx、GTVnd需包括DW-MRI相应高信号区，并在表观弥散系数（apparent diffusion coef?cient，ADC）图像上（b值800 s/mm2）勾画GTVnx内小于ADC均值（ADCmean）区域为GTVnx-ADC (ADC均值的计算：在ADC图上选取GTV最大层面作为感兴趣区（region of interest, ROI），每个 ROI测量ADC值多次，取其平均值)。放疗10次、18f时两组患者均重新CT模拟定位及MRI检查（MRI参数同前），根据肿瘤变化情况调整上述靶区。靶区剂量：对照组：PGTVnx 72.6Gy（2.2Gy/f×33次），GTVnd 69.96-72.6Gy（2.12-2.2Gy/f×33次），PTV1 60.06-62.7Gy（1.82-1.9Gy/f），PTV2 50.96-56Gy（1.82-2.0Gy/f）；DW-MRI剂量雕刻组：采用同步加量（SIB）的剂量雕刻调强放疗技术， PGTVnx-ADC 总剂量提升至77.55Gy，单次剂量提升至2.35Gy，余靶区剂量（PGTVnx、GTVnd、PTV1、PTV2）同对照组。放疗完成后评价患者两组的治疗反应及急性毒性反应。 3.随访，疗效及毒性反应评价 3.1 放疗结束后3月复查鼻咽及颈部MRI、电子鼻咽喉镜、胸片或胸部CT、腹部超声、全身骨显像、血浆EBV-DNA水平、血常规、血生化等，评价近期治疗反应（完全缓解率、部分缓解率等）及急性毒性。随访3-5年（治疗结束后2年内每隔3个月复查一次；第3-5年每半年复查一次；第6年开始每年复查一次；如病情变化随时就诊），评价各组的远期疗效：主要观察指标为总生存率（OS），次要观察指标为局部无复发生存率（LRFS）、区域无复发生存率（RRFS）、局部区域无复发生存率（LRRFS）、无远转生存率（DMFS）、无瘤生存率（DFS）等）及急性和晚期毒性反应，评价DW-MRI引导的SIB调强放疗较基于解剖影像的IMRT是否较可以改善局部晚期鼻咽癌的长期生存且不增加毒副反应；并分析血浆EBV-DNA水平对IMRT和DW-MRI引导的SIB-IMRT疗效的影响。评价血浆EBV-DNA水平、DW-MRI引导的SIB剂量雕刻IMRT技术是否是影响患者预后的独立因素，建立局部晚期鼻咽癌的预后模型。 3.2 EBV-DNA定量：应用荧光定量PCR技术，检测两组患者治疗开始前、治疗中（第2周、第4周）治疗结束时、随访中的血浆EBV-DNA水平。 4. 统计分析：应用SPSS 20.0进行统计分析，应用卡方检验比较两组间的患者特征（年龄、性别、分期等）、毒性反应、治疗反应。Kaplan-Meier法分析生存率，log-rank test法比较两组间的生存差异。多因素分析检验预后因素，分析的因素包括：患者血浆EBV-DNA水平、年龄、性别 (男 vs 女)、T分期 (T3 vs T3)、N分期(N0-1 vs N2-3)、DW-MRI引导的SIB-IMRT vs 基于解剖影像的IMRT；P小于0.05为有统计学差异。 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

1.Randomisation We plan an open-label, randomised controlled trial at Hunan Cancer Hospital in China. Four hundred patients with previously untreated, locally advanced (stage T3-4N0-3M0AJCC 8th） nasopharyngeal carcinoma are enrolled. Eligible patients are randomly assigned (1:1) to DWI-guided SIB-IMRT group (group A) and anatomical image-based IMRT group (group B). 2.Treatment 2.1 Imaging All the patients enrolled in the study underwent both pre-treatment contrast-enhanced CT and MRI. The planning CT scan and MRI exam were performed within 5 days. In patients who received induction chemotherapy, CT simulation and MRI after induction chemotherapy were required. The scope of CT simulation scan from the top of the head to the manubriosternal joint was scanned at 2.5-mm increments. The MRI scans used in this study were transversal T1-weighted MRI and the DWI images, both part of the standard clinical MRI protocol. The T1-weighted MRI was acquired with a 3D turbo field echo (TFE) technique with gadolinium enhancement. The DWI images were acquired using single-shot spin-echo echo-planar imaging (EPI), and the b-values were 0 and 1000 s/mm2. The ADC map was calculated on the scanner. T1-weighted MR images were fused to the CT simulation images in both groups. In group A, DWI images ( b-values = 0 and 1000 s/mm2) were also fused to the CT simulation images. For this study, MR images were registered to the planning CT using Pinnacle inverse planning system with a region of interest defined around the GTV. 2.2 Eligible patients are scheduled to receive induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy or concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy, according to the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines. Concurrent chemotherapy was prescribed as three cycles of 100 mg/m2 cisplatin every 3 weeks, concurrently with IMRT. Induction chemotherapy is three cycles of intravenous docetaxel (60 mg/m2 on day 1), intravenous cisplatin (60 mg/m2 on day 1), and continuous intravenous fluorouracil (600 mg/m2 per day from day 1 to day 5) every 3 weeks before concurrent chemoradiotherapy. Adjuvant chemotherapy is is three cycles of intravenous cisplatin (80 mg/m2 on day 1), and continuous intravenous fluorouracil (800 mg/m2 per day from day 1 to day 5) every 3 weeks after concurrent chemoradiotherapy. 2.3 Radiotherapy For the ADC, an often used measure to report ADC values within a tumor is the mean ADC in a region. Additionally, a low ADC is indicative of tumor presence, but a higher ADC within the tumor is associated with worse outcome. Therefore, we segmented the areas within the GTVnx with an ADC below the mean ADC (ADC47 years), sex (male vs female), tumor stage (T3 vs T4), node stage (N0-1 vs N2-3), EBV DNA concentration and DWI-guided SIB (DWI-guided SIB-IMRT vs CT-based IMRT) . Two-tailed P-values less than 0.05 were considered statistically significant. 

纳入标准：

Inclusion criteria

排除标准：

1、治疗前有放疗史；2、合并其它原发恶性肿瘤；3、治疗前出现远处转移者；4、有严重重要器官功能障碍；5、妊娠或哺乳期。

Exclusion criteria：

Patients with history of previous radiotherapy, secondary malignancy, evidence of distant metastasis, pregnancy or lactation are excluded from the study.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2018-06-01 00:00:00至 To 2023-06-01 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从 From 2018-06-01 00:00:00 至 To 2020-06-01 00:00:00

干预措施：

Interventions：

组别：

B组（DW-MRI引导的SIB-IMRT组）

样本量：

 200

Group：

group B (DW-MRI guided SIB-IMRT group)

Sample size：

干预措施：

磁共振弥散加权成像引导的同步推量调强放疗

干预措施代码：

Intervention：

diffusion weighted magnetic Resonance Imaging (DW-MRT) guided simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation therapy (SIB-IMRT)

Intervention code：

组别：

A组（对照组）

样本量：

 200

Group：

group A (control group)

Sample size：

干预措施：

基于解剖影像的调强放疗

干预措施代码：

Intervention：

anatomical image-based intensity-modulated radiation therapy (IMRT)

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 湖南省 

市(区县)：

 长沙市 

Country：

China

Province：

Hu'nan

City：

Changsha

单位(医院)：

 湖南省肿瘤医院 

单位级别：

 三级甲等医院 

Institution
hospital：

Hunan Cancer Hospital

Level of the institution：

Tertiary A Hospital

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

总生存率

指标类型：

主要指标

Outcome：

overall survival (OS)

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

无瘤生存率

指标类型：

次要指标

Outcome：

disease-free survival (DFS)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

无远处转移生存率

指标类型：

次要指标

Outcome：

distant metastasis-free survival (DMFS)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

局部无复发生存率

指标类型：

次要指标

Outcome：

local recurrence-free survival (LRFS)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

区域无复发生存率

指标类型：

次要指标

Outcome：

regional recurrence-free survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

局部区域无复发生存率

指标类型：

次要指标

Outcome：

loco-regional recurrence-free survival (LRRFS)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

治疗反应率

指标类型：

次要指标

Outcome：

response rates

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

毒性反应

指标类型：

次要指标

Outcome：

toxic effects

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

Blood

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 70 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

由湖南省肿瘤医院不参与临床治疗的统计人员用计算机生成随机数字代码（随机序列），由数字代码决定患者的入组，由不参与临床治疗的统计人员将数字代码密封在信封内；当患者符合入选标准、同意参加该项研究并在知情同意书签字后，从信封中取出数字代码，按数字代码分配患者入组。本试验为开放性；患者按1：1的比例随机分配入组。

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

Random assignment was done at the Hunan Cancer Hospital by a computer-generated random number code. Details of the group allocations were contained in sequentially numbered, opaque, sealed envelopes prepared by a statistician with no clinical involvement in the trial. Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio.

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：

Blinding：

试验完成后的统计结果（上传文件）：

Calculated Results after
the Study Completed(upload file)：

是否共享原始数据：

IPD sharing

是Yes

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

试验完成后6个月上传原始数据，网络平台网址为：www.researchdata.org.cn

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

Within six months after the trial completed, we will upload our IPD at: www.researchdata.org.cn

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

病例记录表(Case Record Form, CRF)和EpiData。数据由湖南省肿瘤医院放疗科统一保存和管理。

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

Case Record Form and EpiData. Data will be saved and supervised by Department of Radiation Oncology of Hunan Cancer Hospital.

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

暂未确定/Not yet

注册人：

Name of Registration：

  2018-04-20 13:20:30
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