中国临床试验注册中心 - 世界卫生组织国际临床试验注册平台一级注册机构

注册号： Registration number：	ChiCTR2400087935
最近更新日期： Date of Last Refreshed on：	2024-08-07 15:37:59
注册时间： Date of Registration：	2024-08-07 00:00:00
注册号状态：	补注册
Registration Status：	Retrospective registration
注册题目：	德立替尼（Lucitanib）联合特瑞普利单抗(Toripalimab)治疗晚期复发或转移性实体瘤开放、Ib/II期临床试验
Public title：	An open-lable phase Ib/II study, Lucitanib combined with Toripalimab in the treatment of advanced recurrent or metastatic solid tumors
注册题目简写：
English Acronym：
研究课题的正式科学名称：	德立替尼（Lucitanib）联合特瑞普利单抗(Toripalimab)治疗晚期复发或转移性实体瘤开放、Ib/II期临床试验
Scientific title：	An open-lable phase Ib/II study, Lucitanib combined with Toripalimab in the treatment of advanced recurrent or metastatic solid tumors
研究课题代号(代码)： Study subject ID：
在二级注册机构或其它机构的注册号： The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：	张博	研究负责人：	张力
Applicant：	zhangbo	Study leader：	zhangli
申请注册联系人电话： Applicant telephone：	+86 135 2157 1837	研究负责人电话： Study leader's telephone：	+86 139 0228 2893
申请注册联系人传真： Applicant Fax：		研究负责人传真： Study leader's fax：
申请注册联系人电子邮件： Applicant E-mail：	bo.zhang@haihepharma.com	研究负责人电子邮件： Study leader's E-mail：	zhangli@sysucc.org.cn
申请单位网址(自愿提供)： Applicant website(voluntary supply)：		研究负责人网址(自愿提供)： Study leader's website(voluntary supply)：
申请注册联系人通讯地址：	中国(上海)自由贸易试验区祖冲之路865号	研究负责人通讯地址：	广州市越秀区东风路东651号
Applicant address：	NO.865 Zuchongzhi Road, China (Shanghai) Pilot Free Trade Zone	Study leader's address：	No. 651 Dongfeng East Road, Guangzhou
申请注册联系人邮政编码： Applicant postcode：		研究负责人邮政编码： Study leader's postcode：
申请人所在单位：	上海海和药物研究开发股份有限公司
Applicant's institution：	Haihe Biopharma Co.,Ltd.
研究负责人所在单位：	中山大学肿瘤防治中心
Affiliation of the Leader：	Sun Yat-sen University Cancer Center

是否获伦理委员会批准：	是
Approved by ethic committee：	Yes
伦理委员会批件文号： Approved No. of ethic committee：	2020P00789	伦理委员会批件附件： Approved file of Ethical Committee：	查看附件View
批准本研究的伦理委员会名称：	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会
Name of the ethic committee：	Ethics Committee of Sun Yat-sen University Cancer Center
伦理委员会批准日期： Date of approved by ethic committee：	2021-01-20 00:00:00
伦理委员会联系人：	潘旭芝
Contact Name of the ethic committee：	Xuzhi Pan
伦理委员会联系地址：	中国广东省广州市先烈南路23号翠园楼316室
Contact Address of the ethic committee：	No. 316, Cuiyuan Building, No. 23, Xianlie South Road, Guangdong, Guangzhou, China.
伦理委员会联系人电话： Contact phone of the ethic committee：	+86 20 8734 3009	伦理委员会联系人邮箱： Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

中山大学肿瘤防治中心

Primary sponsor：

Sun Yat-sen University Cancer Center

研究实施负责（组长）单位地址：

中国-广东省-广州市东风东路651号

Primary sponsor's address：

No. 651 Dongfeng East Road, Guangzhou, Guangdong Province, China

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：	中国	省(直辖市)：	上海	市(区县)：
Country：	China	Province：	Shanghai	City：
单位(医院)：	上海海和药物研究开发股份有限公司	具体地址：	中国(上海)自由贸易试验区祖冲之路865号
Institution hospital：	Haihe Biopharma Co.,Ltd.	Address：	NO.865 Zuchongzhi Road, China (Shanghai) Pilot Free Trade Zone

经费或物资来源：

申办者负责临床项目经费

Source(s) of funding：

The sponsor is responsible for the funding of the clinical trial

研究疾病：

晚期复发或转移性实体瘤

Target disease：

Advanced recurrent or metastatic solid tumors

研究疾病代码：

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

I期+II期

Study phase：

1-2

研究设计：

单臂

Study design：

Single arm

研究目的：

主要目的 Ib期：评估德立替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的安全性及耐受性，确定MTD及RP2D； II期：经研究者评估德立替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期复发或转移性实体瘤（鼻咽癌、胃癌、肝细胞癌和小细胞肺癌等）患者的客观缓解率。（按照RECIST1.1）。次要目的 Ib期：评估德立替尼联合特瑞普利单抗PK参数；评估德立替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期复发或转移性晚期实体瘤患者的初步疗效，疗效指标包括（按照RECIST1.1）经研究者评估的：ORR、DCR、DoR、PFS、OS； II期：评估德立替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期复发或转移性实体瘤(鼻咽癌、胃癌、肝细胞癌和小细胞肺癌等)患者的客观缓解率(ORR)。(按照RECIST1.1)经研究者评估的：DCR、DoR、PFS、OS；安全性和耐受性：评估德立替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期复发或转移性实体瘤(鼻咽癌、胃癌、肝细胞癌和小细胞肺癌等)患者的安全性和耐受性； PK特征：评估德立替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期复发或转移性实体瘤(鼻咽癌、胃癌、肝细胞癌和小细胞肺癌等)患者德立替尼的PK特征。

Objectives of Study：

Primary Objectives Phase Ib: To evaluate the safety and tolerability of delitinib combined with toripalimab in the treatment of advanced solid tumors, and to determine the MTD and RP2D; Phase II: The ORR of delitinib combined with toripalimab in the treatment of patients with advanced recurrent or metastatic solid tumors (nasopharyngeal carcinoma, gastric cancer, hepatocellular carcinoma and small cell lung cancer, etc.) was evaluated by the investigators. (According to RECIST1.1). Secondary Objectives Phase Ib: To evaluate the PK parameters of delitinib combined with toripalimab; To evaluate the preliminary efficacy of delitinib combined with toripalimab in the treatment of patients with advanced recurrent or metastatic advanced solid tumors, and the efficacy indicators include (according to RECIST1.1) evaluated by the investigators: ORR, DCR, DoR, PFS, OS; Phase II: To evaluate the objective response rate (ORR) of delitinib combined with toripalimab in the treatment of patients with advanced recurrent or metastatic solid tumors (nasopharyngeal carcinoma, gastric cancer, hepatocellular carcinoma and small cell lung cancer, etc.). (According to RECIST1.1) Investigator-assessed: DCR, DoR, PFS, OS; Safety and tolerability: To evaluate the safety and tolerability of delitinib combined with toripalimab in the treatment of patients with advanced recurrent or metastatic solid tumors (nasopharyngeal carcinoma, gastric cancer, hepatocellular carcinoma and small cell lung cancer, etc.); PK characteristics: To evaluate the PK characteristics of delitinib in the treatment of patients with advanced recurrent or metastatic solid tumors (nasopharyngeal carcinoma, gastric cancer, hepatocellular carcinoma and small cell lung cancer, etc.) combined with toripalimab.

药物成份或治疗方案详述：

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

纳入标准：

Ib期：
1.	能够理解并自愿签署书面知情同意书（ICF）；
2.	年龄在18-75岁(包含18岁和75岁)的男性或女性；
3.	经组织病理学确诊，标准治疗失败（治疗后疾病进展或治疗毒副作用不可耐受）或无有效治疗方法，以及不愿意接受标准治疗或不适用标准治疗的晚期复发或转移性实体瘤患者（Ib期）。
4.	育龄妇女受试者必须在开始研究用药前7天内进行妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后6个月内必须进行充分的避孕措施。对于伴侣为育龄妇女的男性受试者，应在试验期间和末次给予试验药物后6个月内必须进行充分的避孕措施。除外有曾行绝育手术的记录或是已绝经的女性受试者。
5.	 ECOG体力状况评分（详见附录2）≤1分； 
6.	具有足够的骨髓、肝肾器官功能：
7.	尿蛋白＜1+；如果尿蛋白≥ 1+，则24小时蛋白尿定量应＜1.0 g/24h；
8.	国际标准化比（INR）≤1.5；部分活化凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN；
9.	体重≥40公斤；
10.	根据研究者的判断，患者预期寿命≥12 周期纳入标准：

II期：
1. 能够理解并自愿签署书面知情同意书（ICF）；
2. 年龄在18-75岁(包含18岁和75岁)的男性或女性；
3. 经组织病理学确诊的晚期实体瘤(肝细胞癌可临床证据确诊)，研究队列如下：鼻咽癌免疫失败、鼻咽癌化疗失败、胃腺癌（包括食管胃交界部腺癌）、肝细胞癌（Child-Pugh ≤7分），不包括纤维板层型肝细胞癌、小细胞肺癌、其他实体瘤等
4. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1），胃腺癌：至少存在一个胃部以外的可测量病灶；肝细胞癌、鼻咽癌、小细胞肺癌及其他实体瘤等：至少存在一个可测量病灶；
5. 育龄妇女受试者必须在开始研究用药前7天内进行妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后6个月内必须进行充分的避孕措施。对于伴侣为育龄妇女的男性受试者，应在试验期间和末次给予试验药物后6个月内必须进行充分的避孕措施（除外有曾行绝育手术的记录或是已绝经的女性受试者）。
6. ECOG体力状况评分（详见附录2）≤1分；
7. 具有足够的骨髓、肝肾器官功能
8. 尿蛋白＜1+；如果尿蛋白≥ 1+，则24小时蛋白尿定量应＜1.0 g/24h；
9. 国际标准化比（INR）≤1.5；部分活化凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN；
10. 体重≥40公斤；
11. 根据研究者的判断，患者预期寿命≥12 周。

以上纳入标准为II其所有队列共有涉及具体队列还需执行以下标准：
鼻咽癌免疫失败的队列：1.既往接受过免疫检查点抗体单药治疗或免疫检查点抗体联合含铂化疗治疗失败的晚期转移或复发的鼻咽癌患者。 
鼻咽癌化疗失败队列：1.既往只接受过一线含铂化疗治疗失败（治疗后疾病进展或治疗毒副作用不可耐受）的晚期转移或复发的鼻咽癌患者。
胃癌、肝癌、其他癌种：1.标准治疗失败（治疗后疾病进展或治疗毒副作用不可耐受）或无有效治疗方法，以及不愿意接受标准治疗或不适用标准治疗的晚期复发或转移性胃癌患者、肝癌患者、其他实体瘤患者。
小细胞肺癌：1.既往只接受过一线含铂化疗失败或含铂联合免疫检查点抗体治疗失败的晚期复发或转移性小细胞肺癌患者。

Inclusion criteria

Phase Ib:
1. Able to understand and voluntarily sign a written informed consent form (ICF);
2. Male or female aged 18-75 years (inclusive);
3. Patients with advanced recurrent or metastatic solid tumors diagnosed by histopathology,who have failed standard treatment (disease progression after treatment or intolerable toxicity and side effects of treatment) or have no effective treatment, and who are unwilling to receive standard treatment or are not suitable for standard treatment (Phase Ib)
4. Female subjects of childbearing age must undergo a pregnancy test within 7 days before starting the study drug, and the result must be negative. They must also be willing to take adequate contraceptive measures during the trial and within 6 months after the last administration of the investigational drug. Male subjects whose partners are women of childbearing age must take adequate contraceptive measures during the trial and within 6 months after the last administration of the study drug. Female subjects who have undergone sterilization surgery or have reached menopause are excluded.
5. ECOG physical condition score ≤ 1 point;
6. Have adequate bone marrow, liver and kidney function:
7. Urine protein <1+; if urine protein ≥ 1+, the 24-hour proteinuria should be <1.0 g/24h;
8. International normalized ratio (INR) ≤1.5; activated partial prothrombin time (APTT) ≤1.5×ULN;
9. Body weight ≥40 kg;
10. According to the judgment of the investigator, the patient's life expectancy is ≥12 cycles Inclusion criteria:
Phase II:
1. Able to understand and voluntarily sign a written informed consent form (ICF);
2. Male or female aged 18-75 years (inclusive);
3. Advanced solid tumors confirmed by histopathology (hepatocellular carcinoma can be confirmed by clinical evidence), the study cohorts are as follows:
 Nasopharyngeal carcinoma immune failure
 Nasopharyngeal carcinoma chemotherapy failure
 Gastric adenocarcinoma (including esophageal gastric junction adenocarcinoma)
 Hepatocellular carcinoma (Child-Pugh ≤7 points), excluding fibrolamellar hepatocellular carcinoma;
 Small cell lung cancer
 Other solid tumors, etc.
4. According to the solid tumor response evaluation criteria (RECIST1.1), gastric adenocarcinoma: at least one measurable lesion outside the stomach; hepatocellular carcinoma, nasopharyngeal carcinoma, small cell lung cancer and other solid tumors: at least one measurable lesion;
5. Female subjects of childbearing age must undergo a pregnancy test within 7 days before starting the study drug, and the result must be negative. They must also be willing to take adequate contraceptive measures during the trial and within 6 months after the last administration of the investigational drug. Male subjects whose partners are women of childbearing age must take adequate contraceptive measures during the trial and within 6 months after the last administration of the study drug. Female subjects who have undergone sterilization surgery or have reached menopause are excluded.
6. ECOG physical condition score ≤ 1 point;
7. Have adequate bone marrow, liver and kidney function:
8. Urine protein <1+; if urine protein ≥ 1+, the 24-hour proteinuria should be <1.0 g/24h;
9. International normalized ratio (INR) ≤1.5; activated partial prothrombin time (APTT) ≤1.5×ULN;
10. Body weight ≥40 kg;
11. According to the judgment of the investigator, the patient's life expectancy is ≥12 cycles Inclusion criteria:

The above inclusion criteria are II and all its cohorts share the following criteria for specific cohorts:
1.NPC immune failure cohort:1) Patients with advanced metastatic or recurrent NPC who have failed previous immune checkpoint antibody monotherapy or immune checkpoint antibody combined with platinum-containing chemotherapy.
2.Nasopharyngeal carcinoma chemotherapy failure cohort:1) Patients with advanced metastatic or recurrent nasopharyngeal carcinoma who have previously failed only first-line platinum-containing chemotherapy (disease progression after treatment or intolerable toxicity of treatment).
3.Gastric cancer, liver cancer, other Other solid tumors:1)Patients with advanced recurrent or metastatic gastric cancer , liver cancer, other cancers who have failed standard treatment (disease progression after treatment or intolerable toxicity of treatment) or have no effective treatment, and are unwilling to receive standard treatment or are not suitable for standard treatment.
4.Small cell lung cancer:1)Patients with advanced recurrent or metastatic small cell lung cancer who have previously failed only first-line platinum-containing chemotherapy or platinum-containing combined immune checkpoint antibody treatment.

排除标准：

Ib期和II期： 1. 患有活动性自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史的患者，包括，但不限于：肝炎、间质性肺炎、眼葡萄膜炎、炎症性肠病、下垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退（激素替代治疗有效后可纳入）；患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成年后无需任何干预以及需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘患者可纳入； 2. 给予研究药物前14天内，使用皮质类固醇（＞10mg/天泼尼松疗效剂量）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者（在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和剂量＞10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代）； 3. 已知对抗体类药物过敏，或对研究药物和/或其赋形剂过敏。 4. 受试者入组前28天内出现过咳血或咯血者（定义为咳出或咯出≥1茶匙鲜血或小血块或只咳血无痰液）；但不排除痰中带血者； 5. 受试者入组前28天内影像学显示肿瘤包绕重要血管或具有侵犯血管的风险，且研究者判定进入研究会引起出血风险； 6. 既往抗肿瘤治疗相关的毒性未恢复至≤ CTCAE 1级（除外脱发和神经毒性）； 7. 过去5年内患有其它恶性肿瘤（除外已经得到有效控制的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌）； 8. 存在需要临床干预的中枢神经系统（CNS）转移或恶性肿瘤相关性癫痫。但此前经过治疗且稳定≥3月（无需糖皮质激素或抗癫痫药物治疗）的CNS转移，以及无脑转移相关症状CNS转移的患除外； 9. 首次给药前4周内接受过化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、生物治疗、激素治疗或2周内接受过抗肿瘤中药治疗（以中药说明书适应症为准，详见附录5）等全身性抗肿瘤治疗；除以下几项：亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内；口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准）； 10. 给予研究药物前4周内接种过活疫苗； 11. 首次给药前4周内接受过根治性放疗（包括超过25%骨髓放疗），或2周内接受过针对骨转移病灶的局部姑息性放疗； 12. 无法控制的浆膜腔积液：例如恶性胸腔积液(需要穿刺引流进行治疗/或已行穿刺引流后复发需再次进行穿刺治疗的)； 13. 既往或近期肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关性肺炎、肺功能严重受损等。 14. 心血管系统疾病 15. 首次给药前6个月内发生过动/静脉血栓事件或栓塞事件，如缺血性脑血管病（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓、肺栓塞； 16. 首次给药前4周出现≥CTCAE 3级的出血事件的患者。目前有活动性十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、肠梗阻等研究者判定的可能引起消化道出血或者穿孔的其它状况；或者既往有肠穿孔、肠瘘治疗未痊愈； 17. 已知HIV感染，活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者（HBsAg阳性者同时检测到HBV DNA≥104 拷贝数或者≥2000IU/ml；丙型肝炎病毒(HCV)RNA≥103 IU/ml)；慢性乙型肝炎病毒携带者HBV DNA＜2000IU/ml(＜104/ml)，必须在整个研究接受抗病毒治疗。 18. 首次给药前1周内，存在需要系统性治疗的活动性细菌、真菌或病毒感染； 19. 首次给药前1周或者药物5个半衰期（以时间长者为准）内接受过CYP2C8和/或CYP3A4强效抑制剂或CYP3A4强效诱导剂（详见附录8），或研究期间需要继续接受这些药物治疗的患者； 20. 具有影响口服药物吸收、分布、代谢或清除的多种因素（比如无法吞咽药物、频繁呕吐、慢性腹泻等）； 21. 存在任何经研究者判断需要治疗的具有临床意义的全身性疾病，包括但不限于甲状腺疾病（激素替代治疗甲状腺功能稳定的患者可以入组）、器官移植患者、精神障碍史，精神类药物滥用、酗酒或吸毒史； 22. 存在愈合不良的伤口、严重溃疡或骨折；或首次服用研究药物前28天内接受过大手术（在中国，外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术）或显著创伤性损伤； 23. 妊娠期或哺乳期女性患者；有生殖能力的男性或有怀孕可能性的女性，不接受在试验过程中直至治疗结束后6个月内使用高度有效的避孕方法（如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂）的患者。怀孕可能性的界定：如果一名妇女自发性停经达12个月，而且具有适当的临床特征（例如合适的年龄、血管舒缩病史）或者接受过双侧卵巢切除术（伴有或不伴有子宫切除术）或者输卵管结扎术后至少6周，则认为该妇女处于绝经后状态，应该不会怀孕。如果一名妇女只是接受了卵巢切除术，那么只有在对激素水平进行随访评估之后确认了生殖能力的情况下才能认为她不再有怀孕的可能； 24. 首次给药前4周内接受其它干预性临床试验治疗；如果参与的是非干预性临床试验（例如流行病学研究），则可入选本研究；如果已处于干预性临床试验的生存随访期，也可入组本研究； 25. 研究者认为，患者存在任何不稳定或可能影响其安全性或研究依从性的任何疾病或医学状态。以上排除标准为II期所有队列共有，涉及具体队列还需执行以下标准：鼻咽癌免疫失败的队列：1.患者既往接受过含有VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗。鼻咽癌化疗失败队列：1. 患者既往接受过含有VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗。（1线维持治疗除外）2.既往曾接受过其他PD-1/L1抗体治疗胃癌、肝癌、小细胞肺癌、其他癌肿：1.既往同时接受过含有VEGFR酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抗体的治疗。

Exclusion criteria：

Phase Ib and II: 1. Patients with active autoimmune diseases or a history of autoimmune diseases, including, but not limited to: hepatitis, interstitial pneumonia, uveitis, inflammatory bowel disease, hypophysitis, vasculitis, nephritis, hyperthyroidism, hypothyroidism (can be included after effective hormone replacement therapy); patients with vitiligo or asthma that has completely resolved in childhood, who do not need any intervention as an adult and require bronchodilators for medical intervention can be included; 2. Subjects who require systemic treatment with corticosteroids (>10mg/day prednisone effective dose) or other immunosuppressants within 14 days before the administration of the investigational drug. Inhaled or topical steroids and adrenal hormone replacement with a dose of >10mg/day prednisone effective dose are allowed in the absence of active autoimmune diseases; 3. Known allergy to antibody drugs, or allergy to the investigational drug and/or its excipients. 4. Subjects who had coughing up blood or hemoptysis within 28 days before enrollment (defined as coughing up ≥1 teaspoon of fresh blood or small blood clots or only coughing up blood without sputum), but blood in sputum is not excluded; 5. Imaging within 28 days before enrollment showed that the tumor surrounded important blood vessels or had the risk of invading blood vessels, and the investigator determined that entering the study would cause bleeding risk; 6. Toxicity related to previous anti-tumor treatment has not recovered to ≤ CTCAE grade 1, excluding alopecia and neurotoxicity; 7. Suffering from other malignant tumors in the past 5 years (excluding basal cell carcinoma of the skin and cervical carcinoma in situ that have been effectively controlled); 8. Central nervous system (CNS) metastasis or malignant tumor-related epilepsy that requires clinical intervention. Patients with CNS metastases that have been treated and are stable for ≥3 months (no need for glucocorticoids or anti-epileptic drugs), as well as CNS metastases without brain metastasis-related symptoms, can participate in this study; 9. Patients who have received chemotherapy, molecular targeted therapy, immunotherapy, biological therapy, hormone therapy within 4 weeks before the first dose, or received anti-tumor Chinese medicine treatment within 2 weeks (subject to the indications in the Chinese medicine instructions, see Appendix 5 for details) and other systemic anti-tumor treatments; except for the following items: nitrosourea or mitomycin C within 6 weeks before the first use of the study drug; oral fluorouracil and small molecule targeted drugs within 2 weeks before the first use of the study drug or within 5 half-lives of the drug (whichever is longer); 10. Vaccinated with live vaccines within 4 weeks before the start of study treatment; 11. Received radical radiotherapy (including more than 25% bone marrow radiotherapy) within 4 weeks before the first dose, or received local palliative radiotherapy for bone metastases within 2 weeks; 12. Clinically uncontrollable serous effusion (such as pleural effusion that cannot be controlled by drainage or other methods); 13. Past or recent history of pulmonary fibrosis, interstitial pneumonia, pneumoconiosis, radiation pneumonia, drug-related pneumonia, severe lung function impairment, etc. 14. Cardiovascular system diseases 15. Arterial/venous thrombotic events or embolic events within 6 months before the first dose, such as ischemic cerebrovascular disease (including transient ischemic attack), deep vein thrombosis, pulmonary embolism; 16. Patients with bleeding events ≥CTCAE grade 3 4 weeks before the first dose. Currently have active duodenal ulcer, ulcerative colitis, intestinal obstruction and other conditions that may cause gastrointestinal bleeding or perforation as determined by the researchers; or have had intestinal perforation or intestinal fistula that has not been cured; 17. Known HIV infection, active hepatitis B or hepatitis C patients (HBsAg positive patients with HBV DNA ≥ 104 copies or ≥ 2000 IU/ml; hepatitis C virus (HCV) RNA ≥ 103 IU/ml); chronic hepatitis B virus carriers with HBV DNA < 2000 IU/ml (< 104/ml), must receive antiviral treatment throughout the study. 18. Active bacterial, fungal or viral infection requiring systemic treatment within 1 week before the first dose; 19. Patients who have received strong inhibitors of CYP2C8 and/or CYP3A4 or strong inducers of CYP3A4 (see Appendix 8 for details) within 1 week before the first dose or 5 half-lives of the drug (whichever is longer), or patients who need to continue to receive these drugs during the study; 20. Patients with multiple factors that affect the absorption, distribution, metabolism or clearance of oral drugs (such as inability to swallow drugs, frequent vomiting, chronic diarrhea, etc.); 21. Patients with any clinically significant systemic disease that the investigator determines requires treatment, including but not limited to thyroid disease (patients with stable thyroid function on hormone replacement therapy can be included), organ transplant patients, history of mental disorders, abuse of psychotropic drugs, alcoholism or drug abuse; 22. Poorly healed wounds, severe ulcers or fractures; or major surgery (in China, the definition of major surgical surgery refers to the level 3 and 4 surgery stipulated in the "Medical Technology Clinical Application Management Measures" implemented on May 1, 2009) or significant traumatic injury within 28 days before the first dose of the study drug; 23. Pregnant or lactating female patients; males of reproductive potential or females of pregnancy who do not use highly effective contraceptive methods (such as oral contraceptives, intrauterine contraceptive devices, sexual abstinence or barrier contraception combined with spermicides) during the trial until 6 months after the end of treatment. Definition of pregnancy possibility: If a woman has spontaneously amenorrhea for 12 months and has appropriate clinical characteristics (such as appropriate age, vasomotor history) or has undergone bilateral oophorectomy (with or without hysterectomy) or tubal ligation for at least 6 weeks, the woman is considered to be postmenopausal and should not become pregnant. If a woman has only undergone oophorectomy, she can only be considered to no longer have the possibility of pregnancy if her reproductive capacity is confirmed after follow-up evaluation of hormone levels; 24. Receiving other interventional clinical trial treatment within 4 weeks before the first dose; if participating in non-interventional clinical trials (such as epidemiological studies), they can be included in this study; if they are already in the survival follow-up period of interventional clinical trials, they can also be included in this study; 25. The researcher believes that the patient has any unstable or any disease or medical condition that may affect their safety or study compliance. The above exclusion criteria are common to all phase II cohorts, and the following criteria must also be implemented for specific cohorts: 1.NPC immune failure cohort:1)Patients have previously received treatment containing VEGFR tyrosine kinase inhibitors. 2.NPC chemotherapy failure cohort:1)Patients have previously received treatment containing VEGFR tyrosine kinase inhibitors. (Except for 1st-line maintenance treatment) 2.)Patients have previously received other PD-1/L1 antibody treatments 3.Gastric cancer, liver cancer, small cell lung cancer, other solid tumors:1.)Previously received treatment containing VEGFR tyrosine kinase inhibitors combined with immune checkpoint antibodies.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2021-01-01 00:00:00至 To 2023-12-31 00:00:00

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从 From 2021-11-05 00:00:00 至 To 2022-06-30 00:00:00

干预措施：

Interventions：

组别：	试验组	样本量：	180
Group：	Experimental group	Sample size：	180
干预措施：	口服德立替尼+静脉输注特瑞普利单抗（240mg/次）	干预措施代码：
Intervention：	Oral Lucitanib+Intravenous Toripalimab(240mg/dose)	Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：	中国	省(直辖市)：	广东省	市(区县)：
Country：	China	Province：	Guangdong	City：
单位(医院)：	中山大学肿瘤防治中心	单位级别：	三甲
Institution hospital：	Sun Yat-sen University Cancer Center	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	上海	市(区县)：
Country：	China	Province：	Shanghai	City：
单位(医院)：	上海市东方医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	Shanghai east hospital	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	上海	市(区县)：
Country：	China	Province：	Shanghai	City：
单位(医院)：	上海交通大学医学院附属第九人民医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	Shanghai Ninth People's Hospital , Shanghai JiaoTong University School of Medicine	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	浙江	市(区县)：
Country：	China	Province：	Zhejiang	City：
单位(医院)：	浙江大学医学院附属第一医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	The first affiliated hospital , Zhejiang university school of medicine	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	湖南	市(区县)：
Country：	China	Province：	Hunan	City：
单位(医院)：	湖南省肿瘤医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	Hunan Cancer Hospital	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	重庆	市(区县)：
Country：	China	Province：	Chongqing	City：
单位(医院)：	重庆大学附属肿瘤医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	Chongqing University Cancer Hospital	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	河南	市(区县)：
Country：	China	Province：	Henan	City：
单位(医院)：	河南省肿瘤医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	Henan Cancer Hospital	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	福建	市(区县)：
Country：	China	Province：	Fujian	City：
单位(医院)：	福建省肿瘤医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	Fujian Cancer Hospital	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	广东	市(区县)：
Country：	China	Province：	Guangdong	City：
单位(医院)：	广州中医药大学第一附属医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	The first affiliated hospital of Guangzhou university of Chinese medicine	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	海南	市(区县)：
Country：	China	Province：	Hainan	City：
单位(医院)：	海南医学院第一附属医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	The First Affiliated Hospital of Hainan Medical University	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	海南	市(区县)：
Country：	China	Province：	Hainan	City：
单位(医院)：	海南省第三人民医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	Hainan Third People's Hospital	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	广西	市(区县)：
Country：	China	Province：	Guangxi	City：
单位(医院)：	广西壮族自治区人民医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	The People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	广东	市(区县)：
Country：	China	Province：	Guangdong	City：
单位(医院)：	暨南大学附属第一医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	The First Affiliated Hospital of Jinan University	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	江苏	市(区县)：
Country：	China	Province：	Jiangsu	City：
单位(医院)：	常州市肿瘤医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	Changzhou Cancer Hospital	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	广东	市(区县)：
Country：	China	Province：	Guangdong	City：
单位(医院)：	粤北人民医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	Yuebei People's Hospital	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	山东	市(区县)：
Country：	China	Province：	Shangdong	City：
单位(医院)：	临沂市肿瘤医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	Linyi Cancer Hospital	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	江苏	市(区县)：
Country：	China	Province：	Jiangsu	City：
单位(医院)：	南通大学附属医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	Affiliated Hospital of Nantong University	Level of the institution：	Tertiary A

国家：	中国	省(直辖市)：	湖北	市(区县)：
Country：	China	Province：	Hubei	City：
单位(医院)：	湖北省肿瘤医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	Hubei Cancer Hospital	Level of the institution：	Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：	II期-客观缓解率	指标类型：	主要指标
Outcome：	Phase II-Objective Response rate	Type：	Primary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	II期-疾病控制率	指标类型：	次要指标
Outcome：	Phase II-Disease Control Rate	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	II期-缓解持续时间	指标类型：	次要指标
Outcome：	Phase II-Duration of Response	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	II期-无进展生存期	指标类型：	次要指标
Outcome：	Phase II-Progression Free Survival	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	II期-总生存期	指标类型：	次要指标
Outcome：	Phase II-Overall Survival	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	II期-安全性	指标类型：	次要指标
Outcome：	Phase II-Safety	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	II期-耐受性	指标类型：	次要指标
Outcome：	Phase II-Drug resistance	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	II期-PK特征	指标类型：	次要指标
Outcome：	PhaseII-Pharmacokinetic (PK) characteristics	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	Ib期-确定II期的推荐剂量	指标类型：	主要指标
Outcome：	Phase Ib - Determine the recommended dose for phase II	Type：	Primary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	Ib期-安全性	指标类型：	主要指标
Outcome：	Phase Ib-Safety	Type：	Primary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	Ib期-耐受性	指标类型：	主要指标
Outcome：	Phase Ib-Drug resistance	Type：	Primary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	Ib期-PK特征	指标类型：	次要指标
Outcome：	PhaseIb-Pharmacokinetic (PK) characteristics	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	Ib期-客观缓解率	指标类型：	次要指标
Outcome：	Phase Ib-Objective Response Rate	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	Ib期-疾病控制率	指标类型：	次要指标
Outcome：	Phase Ib-Duration of Response	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	Ib期-缓解持续时间	指标类型：	次要指标
Outcome：	Phase Ib-Duration of Response	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	Ib期-无进展生存期	指标类型：	次要指标
Outcome：	Phase Ib-Progression Free Survival	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	Ib期-总生存期	指标类型：	次要指标
Outcome：	Phase Ib-Overall Survival	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：	血液	组织：
Sample Name：	Blood	Tissue：
人体标本去向	使用后销毁	说明
Fate of sample：	Destruction after use	Note：

标本中文名：	尿液	组织：
Sample Name：	Urine	Tissue：
人体标本去向	使用后销毁	说明
Fate of sample：	Destruction after use	Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

结束

/Completed

年龄范围：

Participant age：

最小 Min age	18	岁 years
最大 Max age	75	岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

无

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

None

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

不公开/Private

盲法：	无
Blinding：	none

是否共享原始数据： IPD sharing	是Yes
共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：	发表文章
The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：	publish an article
数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：	采用eCRF采集数据，由研究人员将源文件中的数据准确、及时、完整、规范的录入到eCRF中
Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：	Using eCRF data collection,the investigators input the data from the source files into the eCRF accurately, timely, complete and standardized
数据与安全监察委员会： Data and Safety Monitoring Committee：	无/No
注册人： Name of Registration：	2024-08-07 15:37:53