中国临床试验注册中心 - 世界卫生组织国际临床试验注册平台一级注册机构

注册号： Registration number：	ChiCTR2300071740
最近更新日期： Date of Last Refreshed on：	2023-06-06 19:10:18
注册时间： Date of Registration：	2023-05-24 00:00:00
注册号状态：	预注册
Registration Status：	Prospective registration
注册题目：	reRNA™ HPV肿瘤疫苗单用或联合免疫检查点抑制剂用于HPV16/18阳性的不可切除的复发性或转移性实体瘤患者治疗的前瞻性研究
Public title：	A prospective study of reRNA™ HPV tumor vaccine alone or in combination with immune checkpoint inhibitors in patients with HPV16/18-positive unresectable recurrent or metastatic solid tumors
注册题目简写：
English Acronym：
研究课题的正式科学名称：	reRNA™ HPV肿瘤疫苗单用或联合免疫检查点抑制剂用于HPV16/18阳性的不可切除的复发性或转移性实体瘤患者治疗的前瞻性研究
Scientific title：	A prospective study of reRNA™ HPV tumor vaccine alone or in combination with immune checkpoint inhibitors in patients with HPV16/18-positive unresectable recurrent or metastatic solid tumors
研究课题代号(代码)： Study subject ID：
在二级注册机构或其它机构的注册号： The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：	时沛	研究负责人：	时沛
Applicant：	Shi Pei	Study leader：	Shi Pei
申请注册联系人电话： Applicant telephone：	+86 130 3763 5737	研究负责人电话： Study leader's telephone：	+86 130 3763 5737
申请注册联系人传真： Applicant Fax：		研究负责人传真： Study leader's fax：
申请注册联系人电子邮件： Applicant E-mail：	13037635737@163.com	研究负责人电子邮件： Study leader's E-mail：	13037635737@163.com
申请单位网址(自愿提供)： Applicant website(voluntary supply)：		研究负责人网址(自愿提供)： Study leader's website(voluntary supply)：
申请注册联系人通讯地址：	河南省南阳市车站南路46号	研究负责人通讯地址：	河南省南阳市车站南路46号
Applicant address：	46 Station Road South, Nanyang, Henan	Study leader's address：	46 Station Road South, Nanyang, Henan
申请注册联系人邮政编码： Applicant postcode：		研究负责人邮政编码： Study leader's postcode：
申请人所在单位：	南阳医学高等专科学校第一附属医院
Applicant's institution：	The First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College
研究负责人所在单位：	南阳医学高等专科学校第一附属医院
Affiliation of the Leader：	The First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College

是否获伦理委员会批准：	是
Approved by ethic committee：	Yes
伦理委员会批件文号： Approved No. of ethic committee：	2023-030-01	伦理委员会批件附件： Approved file of Ethical Committee：	查看附件View
批准本研究的伦理委员会名称：	南阳医学高等专科学校第一附属医院药物临床试验伦理委员会
Name of the ethic committee：	Ethics Committee of Drug Clinical Trials, the First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College
伦理委员会批准日期： Date of approved by ethic committee：	2023-05-10 00:00:00
伦理委员会联系人：	张东意
Contact Name of the ethic committee：	Zhang Dongyi
伦理委员会联系地址：	河南省南阳市车站南路47号
Contact Address of the ethic committee：	46 Station Road South, Nanyang, Henan
伦理委员会联系人电话： Contact phone of the ethic committee：	+86 377 6332 8163	伦理委员会联系人邮箱： Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

南阳医学高等专科学校第一附属医院

Primary sponsor：

The First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College

研究实施负责（组长）单位地址：

河南省南阳市车站南路46号

Primary sponsor's address：

46 Station Road South, Nanyang, Henan

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：	中国	省(直辖市)：	河南	市(区县)：	南阳
Country：	China	Province：	Henan	City：	Nanyang
单位(医院)：	南阳医学高等专科学校第一附属医院	具体地址：	河南省南阳市车站南路46号
Institution hospital：	The First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College	Address：	46 Station Road South, Nanyang, Henan

经费或物资来源：

江苏礼华生物技术有限公司

Source(s) of funding：

Jiangsu Leeway Biological Technology Co., Ltd.

研究疾病：

HPV16/18阳性的不可切除的复发性或转移性实体瘤

Target disease：

HPV16/18-positive unresectable recurrent or metastatic solid tumors

研究疾病代码：

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

I期临床试验

Study phase：

1

研究设计：

单臂

Study design：

Single arm

研究目的：

评估 reRNA™-25616、reRNA™-22518肿瘤疫苗单药或联合PD-1 治疗HPV16/18阳性的不可切除的复发性或转移性实体瘤的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

Objectives of Study：

To evaluate the safety, tolerability and antitumor activity of reRNA™-25616, reRNA™-22518 tumor vaccines alone or in combination with PD-1 in the treatment of HPV16/18 positive unresectable recurrent or metastatic solid tumors.

药物成份或治疗方案详述：

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

纳入标准：

1.男性或女性，18周岁≤年龄≤75 岁；
2.经组织学或细胞学证实为 HPV16/18 阳性的不可切除复发性或转移性实体瘤（包括但不限于肛门癌、宫颈和头颈癌）：经标准治疗失败（治疗后疾病进展或治疗不能耐受）且无有效治疗手段，或无标准治疗方案，或因客观条件限制无法获及标准治疗；
3.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0~2；
4.预计生存期 ≥3个月；
5.根据 RECIST 1.1 标准，至少有 1 个可测量病灶；
注：位于既往经照射区域的病灶，只有在研究入组前有客观证据表明该病灶发生了进展，才可进行可测量病灶评估；
6.知情同意签署前 14 天内进行以下实验室检查，且检查结果表明器官功能及骨髓储备良好： 
（1）骨髓功能：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板计数（PLT）≥75×109/L；血红蛋白含量（HGB）≥90g/L。。检查前14天内未使用过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、红细胞输注及血小板输注；
（2）肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤ 1.5×正常值上限（ULN）；血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5×ULN（肝转移患者应≤ 5×ULN）；碱性磷酸酶＜2.5×ULN（肝脏和骨骼受累患者应≤ 5×ULN）。 患有遗传性胆红素代谢疾病的患者，应与申办方讨论后决定；
（3）肾功能：血清肌酐≤ 1.5×ULN，或不论是通过收集尿液实际测量还是采用Cockcroft-Gault 公式估计，肌酐清除率均≥30 mL/min； 
（4）凝血功能：凝血酶原时间（PT）、国际标准化比例（INR）和部分凝血活酶时间（PTT）≤ 1.5 × ULN。若受试者正在接受抗凝治疗，只要PT在抗凝药物拟定的范围内即可；
7.接受免疫检查点抑制剂治疗后罹患免疫介导性内分泌疾病，需要使用激素替代疗法的患者可入组研究。需要使用含泼尼松的激素替代疗法的患者，如果日剂量不超过 10 mg，则可入组研究；
8.有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在研究期间（从知情同意之日起至免疫检查点抑制剂或 reRNA™-25616和/或reRNA™-22518 肿瘤疫苗末次给药后至少 6 个月内）使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性患者在入选前7 天内的血妊娠试验必须为阴性；
9.患者充分了解试验目的、性质、方法及可能发生的不良反应，自愿作为参与者，并在任何程序开始前签署知情同意书（ICF）。

Inclusion criteria

1. Male or female, aged 18-75 years old;
2. Histologically or cytologically confirmed HPV16/18-positive unresectable recurrent or metastatic solid tumors (including but not limited to anal cancer, cervical and head and neck cancer): failure of standard treatment (disease progression after treatment or failure of treatment) Tolerance) and there is no effective treatment, or there is no standard treatment plan, or standard treatment cannot be obtained due to objective conditions;
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) physical status (PS) score is 0-2;
4. Expected survival period >= 3 months;
5. At least 1 measurable lesion according to RECIST 1.1 criteria;
Note: Lesions located in previously irradiated areas can only be evaluated for measurable lesions if there is objective evidence that the lesions have progressed before the study is enrolled;
6. The following laboratory tests have been carried out within 14 days before the signing of the informed consent, and the test results show that the organ function and bone marrow reserve are good:
(1) Bone marrow function: absolute neutrophil count (ANC) >= 1.5 x 10^9/L; platelet count (PLT) >= 75 x 10^9/L; hemoglobin content (HGB) >= 90 g/L. No use of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), red blood cell transfusion and platelet transfusion within 14 days before the examination;
(2) Liver function: serum total bilirubin (TBIL) <= 1.5 x upper limit of normal (ULN); serum aspartate aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase (ALT) <= 2.5 x ULN (liver Metastatic patients should be <= 5 x ULN); alkaline phosphatase < 2.5 x ULN (patients with liver and bone involvement should be <= 5 x ULN). For patients with inherited bilirubin metabolism disorders, the decision should be made after discussion with the sponsor;
(3) Renal function: Serum creatinine <= 1.5 x ULN, or creatinine clearance >= 30 mL/min, whether measured actually by collecting urine or estimated using the Cockcroft-Gault formula;
(4) Coagulation function: prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR) and partial thromboplastin time (PTT) <= 1.5 x ULN. If the subject is receiving anticoagulant therapy, as long as the PT is within the prescribed range of the anticoagulant drug;
7. Patients suffering from immune-mediated endocrine diseases after receiving immune checkpoint inhibitor therapy and requiring hormone replacement therapy can be included in the study. Patients requiring prednisone-containing hormone replacement therapy were eligible for study enrollment if the daily dose did not exceed 10 mg;
8. Eligible patients (male and female) of childbearing potential must agree to be at least Within 6 months) use reliable contraceptive methods (hormone or barrier method or abstinence); female patients of childbearing age must have a negative blood pregnancy test within 7 days before enrollment;
9. The patient fully understands the purpose, nature, method and possible adverse reactions of the trial, volunteers as a participant, and signs an informed consent form (ICF) before any procedure begins.

排除标准：

1.在首次给药前 4 周内接受过放疗、化疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗（包括试验性治疗）； 2.在首次给药前 4 周内接种过活病毒疫苗； 3.在 2 周内进行过大手术； 2 周以上进行的大手术，所有手术创口必须已愈合并且没有感染或开裂迹象； 4.在首次给药前 14 天内使用过糖皮质激素（日剂量＞10 mg 的泼尼松或等效剂量的同类药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗；注：允许使用吸入、鼻内、关节内或局部（包括眼内）给药的类固醇药物。肾上腺功能不全患者允许使用类固醇替代疗法，也允许使用氟氢可的松作为盐皮质激素替代疗法； 5.接受过脾切除术的患者； 6.已知或筛选期检查发现患有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎的患者。但允许以下受试者入组：（1）无症状性脑转移患者（即没有脑转移引起的进行性中枢神经系统症状，不需要使用皮质类固醇）可以参加。（2）经治疗且脑转移病灶稳定至少 2 个月的受试者，没有新的或扩大的脑转移证据。癌性脑膜炎患者无论临床状况如何，均不得参与研究； 7.除了听力损失、脱发和疲劳外，既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到NCI CTCAE v5.0 等级评价≤1 级； 8.既往接受免疫疗法时发生过任何 4 级免疫相关 AE（irAE）（接受替代疗法或出现无症状血清淀粉酶或脂肪酶升高的内分泌疾病患者可入组研究）、既往接受免疫疗法时发生过导致治疗永久终止的任何irAE，或在首次给药前≤6个月内发生过任何 3 级 irAE；注：本条只针对联合治疗组受试者； 9.在首次给药前 1 个月内接受过非糖皮质激素类免疫抑制剂； 10.患有活动性自身免疫性疾病或炎性疾病（包括炎症性肠病[例如溃疡性结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、乳糜泻、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征或Wegener综合征[肉芽肿伴多血管炎]、Graves氏病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等）或既往2年内的该病病史（在2年之内不需要系统治疗的白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退以及仅需要胰岛素替代治疗的1型糖尿病受试者可以入组）。已知原发性免疫缺陷病史。仅存在自身免疫性抗体阳性的患者根据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病； 11.有间质性肺病（需要使用类固醇药物）、特发性肺纤维化、肺炎（包括药物诱发性肺炎）或机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）病史；注：不需要针对肺部炎症采取类固醇治疗的无症状肺炎患者可入组研究； 12.心脑血管系统疾病符合下面任一条：（1）高血压控制不佳（收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100mmHg）；（2）心功能≥2级充血性心功能衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级）；（3）需要临床干预的心律失常（包括QTc ≥450ms(男），QTc≥470ms（女））；（4）严重的动、静脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞（不包括经研究者评估认为可以入组的肌间静脉血栓），心肌炎等病史者；（5）既往或当前存在经研究者判断具有临床意义的心电图（ECG）异常； 13.其他任何具有临床意义的合并症（例如活动性感染、已知的精神疾病或神经疾病、或任何其他病症），且根据研究者的判断可能会影响方案依从性、干扰研究结果解读或使患者承受安全性风险； 14.伴有未控制的需要反复引流的第三间隙积液，如胸水、腹水、心包积液等（不需要引流积液或停止引流3天积液无明显增加的患者可以入组）； 15.HIV、HCV、梅毒、CMV（巨细胞病毒）感染患者；已知的活动性乙型肝炎或丙型肝炎、或活动性结核分枝杆菌感染； 16.患者在入组前 12 个月内有酗酒和/或非法药物滥用史； 17.筛选访视时正在母乳喂养或血清妊娠试验阳性的女性患者； 18.患者对 reRNA™-25616、reRNA™-22518 肿瘤疫苗的任何成分有过敏或超敏反应史； 19.研究者判断不适于参加此研究的其他情况。

Exclusion criteria：

1. Received radiotherapy, chemotherapy, biological therapy, endocrine therapy, immunotherapy and other anti-tumor treatments (including experimental treatments) within 4 weeks before the first administration; 2. Received a live virus vaccine within 4 weeks prior to the first dose; 3. Has undergone major surgery within 2 weeks; for major surgery performed more than 2 weeks ago, all surgical wounds must be healed and have no signs of infection or dehiscence; 4. Systemic treatment with glucocorticoids (daily dose > 10 mg of prednisone or equivalent doses) or other immunosuppressive drugs within 14 days before the first administration; Note: Inhaled, intranasal, intraarticular, or topical (including intraocular) steroids are permitted. Steroid replacement therapy was permitted in patients with adrenal insufficiency, and fludrocortisone was permitted as mineralocorticoid replacement therapy; 5. Patients who have undergone splenectomy; 6. Patients with known or screening findings of active CNS metastases and/or cancerous meningitis. However, the following subjects are allowed to enroll: (1) Patients with asymptomatic brain metastases (that is, no progressive central nervous system symptoms caused by brain metastases, and do not need to use corticosteroids) can participate; (2) Subjects with treated and stable brain metastases for at least 2 months, without evidence of new or enlarged brain metastases. Patients with cancerous meningitis were excluded from the study regardless of their clinical status; 7. Except for hearing loss, hair loss and fatigue, the adverse reactions of previous anti-tumor therapy have not recovered to NCI CTCAE v5.0 grade evaluation <= grade 1; 8. Any grade 4 immune-related AE (irAE) occurred when receiving immunotherapy in the past (patients with endocrine diseases receiving replacement therapy or with asymptomatic serum amylase or lipase elevation can be included in the study), Any irAE leading to permanent discontinuation of treatment, or any Grade 3 irAE occurred within <= 6 months prior to the first dose; Note: This article is only for the combined treatment group subjects; 9. Received non-glucocorticoid immunosuppressants within 1 month before the first dose; 10. Suffering from active autoimmune disease or inflammatory disease (including inflammatory bowel disease [such as ulcerative colitis or Crohn's disease], diverticulitis [except diverticular disease], celiac disease, systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome or Wegener's syndrome [granulomatous polyangiitis], Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, etc.) or a history of the disease within 2 years (systematic Subjects with treated vitiligo, psoriasis, alopecia, or Graves' disease, hypothyroidism requiring only thyroid hormone replacement therapy, and type 1 diabetes requiring only insulin replacement therapy can be enrolled). Known history of primary immunodeficiency. Only patients with autoimmune antibody positive will confirm whether there is an autoimmune disease according to the investigator's judgment; 11. Interstitial lung disease (requiring steroid use), idiopathic pulmonary fibrosis, pneumonia (including drug-induced pneumonia) or organizing pneumonia (eg, bronchiolitis obliterans, cryptogenic organizing pneumonia) medical history; Note: Asymptomatic pneumonia patients who do not require steroid therapy for lung inflammation can be enrolled in the study; 12. Cardiovascular and cerebrovascular diseases meet any of the following: (1) Poorly controlled hypertension (systolic blood pressure >= 160 mmHg or diastolic blood pressure >= 100 mmHg); (2) Cardiac function >= grade 2 congestive heart failure (New York Heart Association (NYHA) classification); (3) Arrhythmias requiring clinical intervention (including QTc >= 450ms (male), QTc >= 470ms (female)); (4) Serious arterial and venous thromboembolic events, including myocardial infarction, unstable angina, cerebrovascular accident or transient ischemic attack, pulmonary embolism, deep vein thrombosis or any other serious thromboembolism (excluding Patients with medical history such as intermuscular venous thrombosis) and myocarditis considered eligible for inclusion; (5) Previous or current electrocardiogram (ECG) abnormalities judged by the investigator to be clinically significant; 13. Any other clinically significant comorbidity (such as active infection, known psychiatric or neurological disease, or any other condition), which, according to the investigator's judgment, may affect protocol compliance, interfere with the interpretation of study results, or use Patients bear safety risks; 14. Accompanied by uncontrolled third-space effusion that requires repeated drainage, such as pleural effusion, ascites, pericardial effusion, etc. (patients who do not need drainage or have no significant increase in effusion after 3 days of stopping drainage can be enrolled); 15. Patients with HIV, HCV, syphilis, CMV (cytomegalovirus) infection; known active hepatitis B or C, or active Mycobacterium tuberculosis infection; 16. Patients have a history of alcoholism and/or illegal drug abuse within 12 months before enrollment; 17. Female patients who are breastfeeding or have a positive serum pregnancy test at the screening visit; 18. The patient has a history of allergy or hypersensitivity to any component of reRNA™-25616 and reRNA™-22518 tumor vaccines; 19. Other conditions that the researcher judges to be inappropriate to participate in this study.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2023-05-17 00:00:00至 To 2024-05-16 00:00:00

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从 From 2023-05-24 00:00:00 至 To 2024-05-16 00:00:00

干预措施：

Interventions：

组别：	试验组	样本量：	12
Group：	treatment group	Sample size：	12
干预措施：	reRNA-HPV肿瘤疫苗/PD-1特瑞普利单抗注射液	干预措施代码：
Intervention：	reRNA-HPV tumor vaccine/PD-1 toripalimab injection	Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：	中国	省(直辖市)：	河南	市(区县)：	南阳
Country：	China	Province：	Henan	City：	Nanyang
单位(医院)：	南阳医学高等专科学校第一附属医院	单位级别：	三甲
Institution hospital：	The First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College	Level of the institution：	Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：	不良事件	指标类型：	主要指标
Outcome：	Adverse event	Type：	Primary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	T 淋巴细胞反应	指标类型：	次要指标
Outcome：	T lymphocyte responses	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	淋巴细胞亚群	指标类型：	次要指标
Outcome：	lymphocyte subsets	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	血清细胞因子相比基线的变化	指标类型：	次要指标
Outcome：	Changes in serum cytokines compared to baseline	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	疾病控制率	指标类型：	次要指标
Outcome：	disease response rate	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	客观缓解率	指标类型：	次要指标
Outcome：	overall response rate	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	无进展生存期	指标类型：	次要指标
Outcome：	Progression Free Survival	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

指标中文名：	总生存期	指标类型：	次要指标
Outcome：	Overall Survival	Type：	Secondary indicator
测量时间点：		测量方法：
Measure time point of outcome：		Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：	血液	组织：
Sample Name：	blood	Tissue：
人体标本去向	使用后销毁	说明
Fate of sample：	Destruction after use	Note：

标本中文名：	尿液	组织：
Sample Name：	urine	Tissue：
人体标本去向	使用后销毁	说明
Fate of sample：	Destruction after use	Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

正在进行

Recruiting

年龄范围：

Participant age：

最小 Min age	18	岁 years
最大 Max age	75	岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

单臂，无需随机

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

Single-arm, Non-randomization.

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

不公开/Private

盲法：
Blinding：

是否共享原始数据： IPD sharing	否No
共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：	文章发表
The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：	Articles published.
数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：	EDC
Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：	EDC
数据与安全监察委员会： Data and Safety Monitoring Committee：	无/No
注册人： Name of Registration：	2023-05-24 09:28:18