ChiCTR2000038789 版本V1.0 版本创建时间2020/10/01 11:06:07 中国临床试验注册中心

审核状态：

Project audit state：

通过审核

Successful

注册号：

Registration number：

ChiCTR2000038789 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

2020-10-01 11:05:57 

注册时间：

Date of Registration：

2020-10-01 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

仑伐替尼联合抗PD-1单抗治疗原发性肝细胞癌肝内播散灶有效性及同步肝动脉灌注碳酸氢钠注射液对PD-1单抗增效性随机对照研究

Public title：

Randomized controlled study on the efficacy of levatinib combined with anti PD-1 monoclonal antibody in the treatment of intrahepatic spread of primary hepatocellular carcinoma and the synergistic effect of synchronous intrahepatic arterial infusion of sodium bicarbonate injection on PD-1 monoclonal antibody

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

影像医学与核医学

Scientific title：

Imaging medicine and nuclear medicine

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

金凯 

研究负责人：

晁明 

Applicant：

Jin Kai 

Study leader：

Chao Ming 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

18868817219

研究负责人电话：

Study leader's telephone：

13957139239

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

21118139@zju.edu.cn

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

chaoming@zju.edu.cn

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

浙江省杭州市上城区解放路88号浙二医院放射科

研究负责人通讯地址：

浙江省杭州市上城区解放路88号浙二医院放射科

Applicant address：

Department of Radiology, The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University,No.88 Jiefang Road, Hangzhou City, Zhejiang Province

Study leader's address：

Department of Radiology, The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University,No.88 Jiefang Road, Hangzhou City, Zhejiang Province

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

浙江大学医学院附属第二医院

Applicant's institution：

The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University

研究负责人所在单位：

Affiliation of the Leader：

是否获伦理委员会批准：

是/Yes

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

（2020）伦审研第（797）号

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

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批准本研究的伦理委员会名称：

浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会

Name of the ethic committee：

Human body research ethics committee of the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

2020-09-16 00:00:00

伦理委员会联系人：

陈泽鑫

Contact Name of the ethic committee：

Chen Ze Xin

伦理委员会联系地址：

浙江省杭州市解放路88号

Contact Address of the ethic committee：

No.88 Jiefang Road, Hangzhou City, Zhejiang Province

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

浙江大学医学院附属第二医院

Primary sponsor：

The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University

研究实施负责（组长）单位地址：

浙江省杭州市解放路88号

Primary sponsor's address：

No.88 Jiefang Road, Hangzhou City, Zhejiang Province

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

浙江省

市(区县)：

杭州市

Country：

China

Province：

Zhejiang

City：

Hangzhou

单位(医院)：

浙江大学医学院附属第二医院

具体地址：

浙江省杭州市解放路88号

Institution
hospital：

The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University

Address：

88 Jiefang Road, Hangzhou

经费或物资来源：

自筹经费

Source(s) of funding：

Self financing

Target disease：

Hepatocellular carcinoma

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 探索性研究/预试验 

Study phase：

0

研究设计：

随机平行对照 

Study design：

Parallel 

研究目的：

1. 评价仑伐替尼联合PD-1单抗治疗原发性肝细胞癌肝内播散灶的临床有效性。主要观察指标为总生存期（Overall Survival,OS）、肿瘤客观反应率，次要观察指标为疾病进展时间（Time to progress,TTP）、无进展生存期（Progression Free Survival，PFS）； 2. 验证肝动脉置管灌注5%碳酸氢钠注射液对PD-1单抗的增效作用及可能的作用机制；  

Objectives of Study：

1. To evaluate the clinical efficacy of levatinib combined with PD-1 mAb in the treatment of hepatocellular carcinoma with intrahepatic dissemination. The main outcome measures were overall survival (OS) and tumor objective response rate. The secondary outcome measures were time to progress (TTP) and progression free survival (PFS); 2. To verify the synergistic effect of 5% sodium bicarbonate injection through hepatic artery catheterization on PD-1 monoclonal antibody and its possible mechanism;

药物成份或治疗方案详述：

 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

 

纳入标准：

1.年龄：≥18 岁，男女不限；
2.严格符合《原发性肝癌诊疗规范》（2019年版）临床诊断标准或经病理组织学或者细胞学检查确诊的巨块型或弥漫型HCC 患者；既往未接受过仑伐替尼联合PD-1单抗治疗；
3.巨块型或弥漫型肝癌，已控制主灶和/或脉管侵犯；至少有5个可测量的肝内播散灶；
4.Child-Pugh 肝功能评级：A 级或较好的B 级（≤7 分）；
5.BCLC 分期为C 期；
6.入组前1 周内ECOG 评分：0-1 分；
7. 预计生存期≥24周；
8. 主要器官功能正常，即符合下列标准：
（1）血常规检查：
a) HB≥90 g/L；
b) ANC≥1.5×109/L；
c) PLT≥80×109/L；
（2）生化检查：
a) ALB ≥29 g/L；
b) ALT 和AST<5?ULN；
c) TBIL ≤1.5?ULN；
d) 肌酐≤1.5?ULN；
（Child-Pugh 评级中白蛋白和胆红素两项指标只能有一项为2 分）
（3）甲状腺功能检查正常范围内；
9. 育龄妇女必须已经采取可靠的避孕措施，或在入组前7 天内进行妊娠试验（血清或尿液），且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后8 周采用适当的方法避孕；
受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访；

Inclusion criteria

1. Age: ≥ 18 years old, both male and female;
2. Patients with massive or diffuse HCC who strictly conform to the clinical diagnostic criteria of the "diagnostic and therapeutic criteria for primary liver cancer" (2019 Edition) or confirmed by histopathology or cytology; they have not received the treatment of levatinib combined with PD-1 monoclonal antibody in the past;
3. Massive or diffuse hepatocellular carcinoma with controlled main focus and / or vascular invasion; at least 5 measurable intrahepatic spread foci;
4. Child Pugh liver function: Grade A or better grade B (≤ 7 points);
5. BCLC was stage C;
6. ECoG score within 1 week before enrollment: 0-1 points;
7. Expected survival time ≥ 24 weeks;
8. The function of main organs is normal, that is to say, it meets the following standards:
(1) Blood routine examination:
a) HB≥90 g/L；
b) ANC≥1.5×109/L；
c) PLT≥80×109/L；
(2) Biochemical examination:
a) ALB ≥29 g/L；
b) ALT and AST < 5ULN;
c) TBIL ≤1.5ULN；
d) Creatinine ≤ 1.5 ULN;
(only one of albumin and bilirubin in child Pugh rating is 2 points)
(3) Thyroid function was within the normal range;
9. Women of childbearing age must have taken reliable contraceptive measures, or have conducted pregnancy test (serum or urine) within 7 days before enrollment, and the results are negative, and they are willing to use appropriate contraceptive methods during the trial and 8 weeks after the last administration of the trial drug;
10. The subjects volunteered to join the study, signed the informed consent form, had good compliance and cooperated with the follow-up;

排除标准：

1.在参加该研究前接受过全身化疗、仑伐替尼联合PD-1单抗治疗；
2. 已知肝胆管细胞癌；以往（5年内）或同时患有其它未治愈的恶性肿瘤，对于已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外；
3. 准备进行器官移植或既往进行过器官移植的患者；
4. 有临床症状的腹水，即需要治疗性腹腔穿刺或引流，或Child-Pugh评分＞2；
5. 患有高血压，且经降压药物治疗无法降至正常范围内者（收缩压＞140 mmHg，舒张压＞90 mmHg）；
6. 患有Ⅱ级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括QTc 间期男性≥450 ms、女性≥470 ms）；既往发生过症状性的缺血性或出血性脑血管疾病；
7. 具有影响口服药物的多种因素（如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻，明显影响药物服用和吸收的情况）；
8. 以往6 个月之内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向，如：有出血危险的食道静脉曲张、局部活动性溃疡病灶、大便潜血≥（++）不可入组；如大便潜血（+），要求进行胃镜检查；
9. 在参加本研究前的28 天内出现过腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔脓肿；
10. 凝血功能异常（INR＞1.5 或凝血酶原时间（PT）＞ ULN+4 秒），具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗；
11. 已经发生中枢神经系统转移或已知的脑转移患者；
12. 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等的客观证据的患者；
13. 尿常规显示尿蛋白≥++或证实24小时尿蛋白定量＞1.0 g；
14. 严重甲状腺疾病通过治疗无法控制；
15. 风湿病或自身免疫性疾病、器官移植后接受免疫抑制剂或大剂量激素治疗；
16. 怀孕或哺乳期妇女；有生育能力的患者不愿或无法采取有效的避孕措施者；
17. 有精神疾病，或者精神类药物滥用史；
18. 已发生骨转移的患者，在参加该研究前的4 周内接受过姑息性放疗（放疗区域＞5%骨髓区域）；
19. 受试者先天或后天免疫功能缺陷（如HIV 感染者），或活动性肝炎；

Exclusion criteria：

1. Before taking part in the study, he received systemic chemotherapy, combined therapy of levatinib and PD-1 mAb;

2. Known hepatocholangiocarcinoma; previously (within 5 years) or at the same time suffering from other untreated malignant tumors, except for skin basal cell carcinoma and cervical carcinoma in situ;

3. Patients who are ready for organ transplantation or have undergone organ transplantation in the past;

4. Ascites with clinical symptoms need therapeutic abdominal puncture or drainage, or child Pugh score > 2;

5. Patients with hypertension, and after antihypertensive drug treatment can not be reduced to the normal range (systolic blood pressure > 140 mmHg, diastolic blood pressure > 90 mmHg);

6. Patients with grade II or above myocardial ischemia or myocardial infarction, arrhythmias with poor control (including QTc interval ≥ 450 ms in males and ≥ 470 MS in females); symptomatic ischemic or hemorrhagic cerebrovascular diseases in the past; and;

7. There are many factors that affect oral medication (e.g. inability to swallow, chronic diarrhea and intestinal obstruction, which significantly affect drug administration and absorption);

8. In the past 6 months, patients with history of gastrointestinal bleeding or with clear gastrointestinal bleeding tendency, such as esophageal varices with bleeding risk, local active ulcer lesions and fecal occult blood ≥ + +, can not be included in the group; if fecal occult blood (+), gastroscopy is required;

9. Abdominal fistula, gastrointestinal perforation or abdominal abscess occurred within 28 days before the study;

10. Abnormal coagulation function (INR > 1.5 or prothrombin time (PT) > ULN + 4 seconds) with bleeding tendency or undergoing thrombolytic or anticoagulant therapy;

11. Patients with central nervous system metastasis or known brain metastasis;

12. Patients with previous and current history of pulmonary fibrosis, interstitial pneumonia, pneumoconiosis, radiation pneumonia, drug-related pneumonia, and severe impairment of lung function;

13. Urine routine examination showed urine protein ≥ + +, or confirmed 24-hour urine protein quantity > 1.0 G;

14. Serious thyroid diseases can not be controlled by treatment;

15. Rheumatic or autoimmune diseases, organ transplantation after receiving immunosuppressive agents or high-dose hormone therapy;

16. Pregnant or lactating women; fertile patients who are unwilling or unable to take effective contraceptive measures;

17. Have a history of mental illness or psychotropic substance abuse;

18. Patients with bone metastasis received palliative radiotherapy (radiotherapy area > 5% bone marrow area) within 4 weeks before participating in the study;

19. Subjects with congenital or acquired immune deficiency (such as HIV infected persons), or active hepatitis;

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2020-10-01 00:00:00至 To 2022-10-31 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2020-10-01 00:00:00 至 To 2022-10-31 00:00:00  

干预措施：

Interventions：

组别：

仑伐替尼+PD-1单抗组

样本量：

80

Group：

Levatinib + PD-1 mAb group

Sample size：

干预措施：

仑伐替尼靶向治疗联合PD1单抗免疫治疗

干预措施代码：

Intervention：

Targeted therapy of levatinib combined with immunotherapy with PD1 monoclonal antibody

Intervention code：

组别：

动脉置管灌注化疗+仑伐替尼+PD-1单抗组

样本量：

80

Group：

Transarterial catheterization chemotherapy + levatinib + PD-1 monoclonal antibody group

Sample size：

干预措施：

动脉置管灌注化疗联合仑伐替尼靶向治疗联合PD1单抗免疫治疗

干预措施代码：

Intervention：

Transarterial catheterization chemotherapy combined with targeted therapy of levatinib combined with PD1 monoclonal antibody immunotherapy

Intervention code：

组别：

动脉灌注5%碳酸氢钠+动脉置管灌注化疗+仑伐替尼+PD-1单抗组

样本量：

80

Group：

Arterial infusion of 5% sodium bicarbonate + arterial catheterization chemotherapy + levatinib + PD-1 monoclonal antibody group

Sample size：

干预措施：

动脉置管灌注化疗+5%碳酸氢钠联合仑伐替尼靶向治疗联合PD1单抗免疫治疗

干预措施代码：

Intervention：

Arterial infusion of 5% sodium bicarbonate + Transarterial catheterization chemotherapy combined with targeted therapy of levatinib combined with PD1 monoclonal antibody immunotherapy

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 浙江省 

市(区县)：

 杭州 

Country：

China 

Province：

Zhejiang 

City：

Hangzhou 

单位(医院)：

浙江大学医学院附属第二医院 

单位级别：

三甲医院 

Institution
hospital：

The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University

Level of the institution：

Tertiary A Hospital

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

总生存期

指标类型：

主要指标

Outcome：

Overall Survival

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

肿瘤客观反应率

指标类型：

主要指标

Outcome：

Objective response rate

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

疾病进展时间

指标类型：

次要指标

Outcome：

Time to progress

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

无进展生存期

指标类型：

次要指标

Outcome：

Progression Free Survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

blood

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 100 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

由第三方统计人员运用SPSS统计软件，采用随机数字表法生成随机方案

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

The third-party statisticians use SPSS statistical software to generate random scheme by using random number table method

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：

Blinding：

试验完成后的统计结果（上传文件）：

Calculated Results after
the Study Completed(upload file)：

是否共享原始数据：

IPD sharing

Yes

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

2023-06-30,浙江大学医学院附属第二医院

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

2023-06-30，The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

使用EXCEL数据表

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

Excel will be used

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

有/Yes

注册人：

Name of Registration：

  2020-10-01 11:05:57