ChiCTR2000036914 版本V1.7 版本创建时间2020/09/27 22:43:47 中国临床试验注册中心

审核状态：

Project audit state：

通过审核

Successful

注册号：

Registration number：

ChiCTR2000036914 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

2020-09-27 22:42:15 

注册时间：

Date of Registration：

2020-08-25 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌所致中枢神经系统感染患者中抗菌药物血脑屏障穿透性及疗效观察的随机对照研究

Public title：

A randomized controlled study for blood-brain barrier penetration and efficacy for antimicrobial agents in patients with central nervous system infection caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌所致中枢神经系统感染患者中抗菌药物血脑屏障穿透性及疗效观察的随机对照研究

Scientific title：

A randomized controlled study for blood-brain barrier penetration and efficacy for antimicrobial agents in patients with central nervous system infection caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

李南洋 

研究负责人：

李南洋 

Applicant：

Nanyang Li 

Study leader：

Nanyang Li 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

+86 021 52887926

研究负责人电话：

Study leader's telephone：

+86 021 52887926

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

linanyang@huashan.org.cn

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

linanyang@huashan.org.cn

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

上海市静安区乌鲁木齐中路12号复旦大学附属华山医院一期临床研究室

研究负责人通讯地址：

上海市静安区乌鲁木齐中路12号

Applicant address：

No.12, Middle Urumqi Road, Jing'an District, Shanghai, China

Study leader's address：

No.12, Middle Urumqi Road, Jing'an District, Shanghai, China

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

复旦大学附属华山医院一期临床研究室

Applicant's institution：

Phase I Clinical Research Office of Huashan Hospital, Fudan University

研究负责人所在单位：

复旦大学附属华山医院一期临床研究室

Affiliation of the Leader：

Phase I Clinical Research Office of Huashan Hospital, Fudan University

是否获伦理委员会批准：

是/Yes

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

（2020）临审第（927）号

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

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批准本研究的伦理委员会名称：

华山医院伦理委员会

Name of the ethic committee：

Ethic Committee of Huashan Hospital

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

2020-08-21 00:00:00

伦理委员会联系人：

吴翠云

Contact Name of the ethic committee：

Cuiyun Wu

伦理委员会联系地址：

上海市静安区乌鲁木齐中路12号复旦大学附属华山医院

Contact Address of the ethic committee：

Huashan Hospital, Fudan University, 12 Middle Urumqi Road, Jing'an District, Shanghai, China

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

+86 021 52888045

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

复旦大学附属华山医院

Primary sponsor：

Huashan Hospital, Fudan University

研究实施负责（组长）单位地址：

上海市乌鲁木齐中路12号

Primary sponsor's address：

No.12, Middle Urumqi Road, Jing'an District, Shanghai, China

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

上海

市(区县)：

Country：

China

Province：

Shanghai

City：

单位(医院)：

复旦大学附属华山医院

具体地址：

静安区乌鲁木齐中路12号

Institution
hospital：

Huashan Hospital, Fudan University

Address：

12 Middle Urumqi Road, Jing'an District

国家：

中国

省(直辖市)：

上海

市(区县)：

Country：

China

Province：

Shanghai

City：

单位(医院)：

上海市第十人民医院

具体地址：

静安区延长路301号

Institution
hospital：

Shanghai Tenth People's Hospital

Address：

301 Yanchang Road, Jingan District

经费或物资来源：

促进市级医院临床技能与临床创新 三年行动计划（2020-2022年） 重大临床研究项目

Source(s) of funding：

Major clinical research projects under the three-year action plan (2020-2022) to promote clinical skills and clinical innovation in municipal hospitals

Target disease：

Central Nervous System Infection

Target disease code：

研究类型：

观察性研究

Study type：

Observational study

研究所处阶段：

 上市后药物 

Study phase：

4

研究设计：

随机平行对照 

Study design：

Parallel 

研究目的：

主要研究目的： 1. 研究头孢他啶阿维巴坦钠、多黏菌素、美罗培南在耐碳青霉烯类肠杆科细菌所致的中枢神经系统感染成人患者中血和脑脊液中药物浓度及血脑屏障穿透性。 2. 以病原学明确的病例为基础入组，早期临床应答和微生物应答为终点，对比头孢他啶阿维巴坦钠联合多黏菌素鞘注和全身多黏菌素B、美罗培南联合多黏菌素B鞘注两种给药方案治疗CRE所致的中枢神经系统感染成人患者的微生物疗效及临床疗效，为该两种给药方案提供循证依据。 次要研究目的： 1. 分析药代动力学/药效学（pharmacokinetic/pharmacodynamic, PK/ PD)与疗效相关性，预测这两种给药方案中头孢他啶、阿维巴坦、多黏菌素B、美罗培南在不同MIC值下对耐碳青霉烯类革兰阴性菌中某一菌种达到PK/PD靶值的达标概率(Probability of target attainment, PTA) 和累积响应百分率(Cumulative response percentage，CFR)，为CRE所致中枢神经系统感染且临床治疗方案选择有限的成人患者中给药方案的制定提供参考。 2. 评价两种给药方案的安全性评估，包含基线特征、实验室检查结果、生命体征和体格检查、不良事件等。  

Objectives of Study：

Primary objectives: 1. To study the drug concentration and blood-brain barrier penetration of ceftazidime/avibactam sodium, polymyxin B and meropenem in blood and cerebrospinal fluid (CSF) in adult patients with central nervous system infection caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. 2. To compare the microbiological and clinical efficacy of therapeutic regimens in the treatment of adult patients with central nervous system infection caused by CRE: 1) Ceftazidime/avibactam sodium combined with polymyxin B (intrathecal and systematic administration); 2) Meropenem combined with polymyxin B (intrathecal injection). Only patients with clear etiology could be included. Endpoints are early clinical response and microbiological response. Secondary objectives: 1. To analyze the correlation between pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) and efficacy, predict the probability of target attainment (PTA) and cumulative response percentage (CFR) of ceftazidime, avibactam sodium, polymyxin B and meropenem at different MIC values for a certain species of carbapenem-resistant bacteria. 2. To evaluate the safety of the two therapeutic regimens, including baseline characteristics, laboratory test results, vital signs, physical examinations and adverse events.

药物成份或治疗方案详述：

治疗方案1：头孢他啶阿维巴坦钠联合多黏菌素B鞘注 治疗方案2：全身多黏菌素B、美罗培南联合多黏菌素B鞘注 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

1. Treatment plan1: Ceftazidime-avibactam and polymyxin B (intraventricular injection) 2. Treatment plan2: Polymyxin B and meropenem and polymyxin B(intraventricular injection) 

纳入标准：

1. 在研究开始之前，获得患者或其法定代理人自愿签署经伦理委员会核准的知情同意书；
2. 年龄18～80岁，男女不限；
3. 临床诊断为细菌性脑膜炎/脑室炎的住院患者，且脑脊液培养结果为耐碳青霉烯类革兰阴性菌（不动杆菌属、窄食单胞菌属及产金属酶菌属除外）；（细菌性脑膜炎/脑室炎的诊断依据详见附录1）
4. 因病情需要脑脊液持续引流者（包含脑室外引流或腰大池引流等）；
5. 入选前接受不超过48小时全身抗菌治疗，如果抗菌治疗超过48小时，但感染症状和体征未缓解，脑脊液培养仍然阳性的患者亦可入组。

Inclusion criteria

1. Evidence of a personally signed and dated informed document indicating that the patient (or a legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the study which is approved by ethics committee prior to study procedures;
2. Male or female between the ages of 18 and 80;
3. Hospitalized patients with a diagnosis of bacterial meningitis/ventriculitis will be enrolled. And cerebrospinal fluid (CSF) culture reveales carbapenem-resistant Gram-negative bacteria (except for Acinetobacter Stenotrophomonas and Metallo-β-lactamases-producing bacteria); (the diagnosis of bacterial meningitis/ventriculitis see Appendix 1 for details);
4. Patients with continuous cerebrospinal fluid drainage due to illness (including extraventricular drainage or lumbar drainage,etc);
5. Time of systemic antibiotic treatment is no more than 48h prior to enrollment. If the antibiotic treatment exceeds 48h, while there is no relief in infection symptom and sign, and culture of CSF is still positive, the patient could be enrolled.

排除标准：

1. 已知或怀疑对活性物质或【成份】项中列出的任何辅料过敏、头孢菌素类抗生素、其他类型β-内酰胺类抗生素（如青霉素、单酰胺菌素或碳青霉烯类）等严重超敏者；
2. 生命体征不平稳或无法留取脑脊液标本；
3. Ommaya囊等装置在整个治疗过程中估计不能拔除或更换，需永久留置者；
4. 药物无法控制的癫痫持续状态，或可能影响到方案依从性的精神病症，或自杀危险者；
5. 有酒精滥用史者；
6. 有违禁药物滥用史者；
7. 脑脊液培养单纯革兰阳性菌、不动杆菌属、窄食单胞菌属、产金属酶菌属；
8. 中、重度肾功能减退患者，即内生肌酐清除率（CrCL）≤60mL/min；
i.内生肌酐清除率（男）（mL/min）= (140-年龄)×体重(kg) / [0.818 ×血肌酐值(μmol/L)]
ii.内生肌酐清除率（女）= 内生肌酐清除率（男）× 0.85
9. 肝功能检查异常者：入选前3天丙氨酸转氨酶（ALT）或者天门冬氨酸转氨酶（AST）≥ 5倍参考值上限，且入选前3天总胆红素或直接胆红素 ≥ 2倍参考值上限；
10. 有任何已知的严重影响免疫系统的疾病者，如：人类免疫缺陷病毒（HIV）的感染史；或进展期血液系统的恶性肿瘤；或脾切除等；
11. 女性妊娠期（尿妊娠试验阳性者）、哺乳期患者；
12. 研究者认为可能存在增加患者危险性或干扰临床研究的任何情况；
13. 入选前已参加过本临床研究并使用过研究药物的患者。

Exclusion criteria：

1. Patients with documented or suspected history of hypersensitivity or allergic reaction to the active substances or any excipients listed in the component, or with severe hypersensitivity to cephalosporins or other β-lactam antimicrobials (such as penicillins, monobactams or carbapenems,etc);
2. Unstable vital signs or unable to obtain CSF specimen;
3. Indwelling devices such as ommaya are estimated to be not able to remove or replace during the study period;
4. Patients with status epilepticus which cannot be controlled by drugs, or mental disorders which may influence patients compliance to study, or with suicide risks;
5. History of alcohol abuse;
6. History of drug abuse;
7. The cultur e of CSF specimen showed Gram-positive bacterial only, Acinetobacter ,Stenotrophomonas or Metallo-β-lactamases-producing bacteria;
8. Patients with moderate or severe renal insufficiency, defined as creatinine clearance (CrCL) <= 60 mL/min:
A. CrCL (male) (mL/min) = (140- age) × weight (kg)/[0.818×serum creatinine (μmol/L)];
B. CrCL (female) (mL/min) = CrCL (male) ×0.85;
9. Patients with abnormal findings in liver function, defined as alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) >= five times the upper reference limit, and total bilirubin or direct bilirubin >= two times the upper reference limit within three days before screening;
10. Patients with any known diseases which have a serious impact on the immune system, such as a history of human immunodeficiency virus (HIV) infection, progressive hematological malignancy, or splenectomy,etc;
11. Patient is pregnant (positive urine pregnancy test) or lactating;
12. Investigator judges the risks and intervene to the study;
13. Patients who have participated in this study and have used the study drug before enrollment.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2020-10-01 00:00:00至 To 2022-09-30 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2021-01-01 00:00:00 至 To 2021-12-31 00:00:00  

干预措施：

Interventions：

组别：

1

样本量：

20

Group：

Group one

Sample size：

干预措施：

头孢他啶/阿维巴坦钠联合多黏菌素B鞘内注射

干预措施代码：

Intervention：

Ceftazidime/avibactam sodium combined with polymyxin B (intrathecal injection）

Intervention code：

组别：

2

样本量：

20

Group：

Group two

Sample size：

干预措施：

美罗培南联合多黏菌素B（系统加鞘内注射）

干预措施代码：

Intervention：

Meropenem combined with polymyxin B (systematic and intrathecal injection)

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 上海 

市(区县)：

  

Country：

China 

Province：

Shanghai 

City：

 

单位(医院)：

复旦大学附属华山医院 

单位级别：

三级甲等 

Institution
hospital：

Huashan Hospital, Fudan University

Level of the institution：

Tertiary A

国家：

 中国

省(直辖市)：

 上海 

市(区县)：

  

Country：

China 

Province：

Shanghai 

City：

 

单位(医院)：

上海市第十人民医院 

单位级别：

三级甲等 

Institution
hospital：

Shanghai Tenth People's Hospital

Level of the institution：

Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

血药浓度

指标类型：

主要指标

Outcome：

Drug concentration in plasma

Type：

Primary indicator

测量时间点：

用药后2h、2.25h、2.5h、3h、4h、6h、8h、10-14天、最后一剂用药结束

测量方法：

LC-MS/MS

Measure time point of outcome：

2h, 2.25h, 2.5h, 3h, 4h, 6h, 8h, 10-14 days after use drug and after the last dose

Measure method：

LC-MS/MS

指标中文名：

脑脊液药物浓度

指标类型：

主要指标

Outcome：

Drug concentration in cerebrospinal fluid

Type：

Primary indicator

测量时间点：

用药后0~2h、2h~3h、3~4h、4~6h、6~8h、10-14天、最后一剂用药结束

测量方法：

LC-MS/MS

Measure time point of outcome：

0~2h, 2h~3h, 3~4h, 4~6h, 6~8h, 10-14 days after use drug and after the last dose

Measure method：

LC-MS/MS

指标中文名：

早期临床应答

指标类型：

主要指标

Outcome：

Early clinical response

Type：

Primary indicator

测量时间点：

首剂给药后第3天（48~72h）

测量方法：

Measure time point of outcome：

Day 3 (48~72h) after the first dose

Measure method：

指标中文名：

早期微生物应答

指标类型：

主要指标

Outcome：

Early microbiological response

Type：

Primary indicator

测量时间点：

首剂给药后第3天（48~72h）

测量方法：

Measure time point of outcome：

Day 3 (48-72h) after the first dose

Measure method：

指标中文名：

实验室检查

指标类型：

次要指标

Outcome：

Laboratory examination

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

生命体征

指标类型：

次要指标

Outcome：

Vital signs

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

体格检查

指标类型：

次要指标

Outcome：

Physical examination

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

不良事件

指标类型：

次要指标

Outcome：

Adverse effect

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

Blood

Tissue：

人体标本去向

 使用后保存  

说明

Fate of sample：

Preservation after use  

Note：

标本中文名：

脑脊液

组织：

Sample Name：

Cerebrospinal fluid

Tissue：

人体标本去向

 使用后保存  

说明

Fate of sample：

Preservation after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 80 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

本研究采用SAS9.4或以上版本软件按照区组随机，两组比例1:1产生随机表。

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

Block randomization will be performed using SAS9.4. Ratio of the two groups is 1:1.

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：

开放性研究

Blinding：

Open-label study

试验完成后的统计结果（上传文件）：

Calculated Results after
the Study Completed(upload file)：

是否共享原始数据：

IPD sharing

Yes

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

通过TrialOne公开原始数据，试验参与者通过访问权限共享受试者个人信息(https://phaseitest.huashan.org.cn/TrialOneTraining/WebSite/)

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

Original data will be published using TrialOne (https://phaseitest.huashan.org.cn/TrialOneTraining/WebSite/). Participants will share individual information of subjects via access authority

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

采用纸质病例记录表进行数据采集，数据库建库员建立TrialOne数据库，两名数据管理员独立进行双份录入。经核查、审核和锁定后交给上海韧致数据技术有限公司进行统计分析。原始记录和病例记录表将在复旦大学附属华山医院存放五年。

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

Data are collected using case record form (CRF) with printed version. A database builder will develop the TrialOne database. CRF data will be input to database by two data managers independently. After checking, verification and locking, data will be transferred to Shanghai Renzhi Data Technology Company for statistical analysis. Source data and CRF will be stored in Huashan Hospital affiliated to Fudan University for five years.

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

无/No

注册人：

Name of Registration：

  2020-08-25 22:06:29