ChiCTR2300074183 版本V1.0 版本创建时间2023/08/01 10:25:25 中国临床试验注册中心

审核状态：

Project audit state：

通过审核

Successful

注册号：

Registration number：

ChiCTR2300074183 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

2023-08-01 10:25:00 

注册时间：

Date of Registration：

2023-08-01 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

甲苯磺酸多纳非尼联合PD-1单抗±肝动脉灌注化疗用于伴高危复发因素肝细胞癌患者新辅助治疗的真实世界研究

Public title：

Neoadjuvant donafenib and anti-PD-1antibody ± hepatic arterial infusion chemotherapy for resectable hepatocellular carcinoma with high recurrence risks: real-world research

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

甲苯磺酸多纳非尼联合PD-1单抗±肝动脉灌注化疗用于伴高危复发因素肝细胞癌患者新辅助治疗的真实世界研究

Scientific title：

Neoadjuvant donafenib and anti-PD-1antibody ± hepatic arterial infusion chemotherapy for resectable hepatocellular carcinoma with high recurrence risks: real-world research

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

马奔 

研究负责人：

胡明根 

Applicant：

Ben Ma 

Study leader：

Minggen Hu 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

+86 159 1031 0057

研究负责人电话：

Study leader's telephone：

+86 139 1038 5269

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

mabenfmmu@163.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

hmg301@126.com

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

北京市海淀区复兴路28号

研究负责人通讯地址：

北京市海淀区复兴路28号

Applicant address：

28 Fuxing Road, Haidian District, Beijing, China

Study leader's address：

28 Fuxing Road, Haidian District, Beijing, China

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

100001

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

100001

申请人所在单位：

中国人民解放军总医院

Applicant's institution：

The General Hospital of the People's Liberation Army

研究负责人所在单位：

中国人民解放军总医院

Affiliation of the Leader：

The General Hospital of the People's Liberation Army

是否获伦理委员会批准：

是/Yes

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

伦审第S2023-335-02号

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

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批准本研究的伦理委员会名称：

中国人民解放军总医院医学伦理委员会

Name of the ethic committee：

Ethics Committee Of Chinese PLA General Hosptial

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

2023-07-07 00:00:00

伦理委员会联系人：

曹江

Contact Name of the ethic committee：

Jiang Cao

伦理委员会联系地址：

北京市海淀区复兴路28号

Contact Address of the ethic committee：

28 Fuxing Road, Haidian District, Beijing, China

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

+86 10 6693 7166

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

中国人民解放军总医院

Primary sponsor：

The General Hospital of the People's Liberation Army

研究实施负责（组长）单位地址：

北京市海淀区复兴路28号

Primary sponsor's address：

28 Fuxing Road, Haidian District, Beijing, China

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

北京

市(区县)：

Country：

China

Province：

Beijing

City：

单位(医院)：

中国人民解放军总医院

具体地址：

北京市海淀区复兴路28号

Institution
hospital：

The General Hospital of the People's Liberation Army

Address：

28 Fuxing Road, Haidian District, Beijing, China

经费或物资来源：

自筹

Source(s) of funding：

self-fund

Target disease：

Hepatocellular carcinoma

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 上市后药物 

Study phase：

4

研究设计：

随机平行对照 

Study design：

Parallel 

研究目的：

评估多纳非尼联合PD-1单抗±HAIC用于肝细胞癌伴高危复发因素患者围手术治疗方案（术前新辅助+术后辅助）对比多激酶抑制剂联合PD-1单抗术后辅助治疗的有效性和安全性  

Objectives of Study：

Evaluate the efficacy and safety of donafenib combined with PD-1 monoclonal antibody ± HAIC for perioperative treatment of hepatocellular carcinoma with high-risk recurrence factors (preoperative neoadjuvant + postoperative adjuvant) compared with the efficacy and safety of multi-kinase inhibitors combined with PD-1 monoclonal antibody postoperative adjuvant therapy

药物成份或治疗方案详述：

 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

 

纳入标准：

1) 自愿入组，签署书面知情同意书； 2) 年龄18~75岁（包括75岁），男女不限； 3) 按照《原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）》临床诊断或经病理组织/细胞学确诊的肝细胞癌患者； 4) 有至少一个可测量病灶； 5) ECOG 评分 0~1 分； 6) Child-Pugh A级； 7) 由研究者进行术前评估，可切除患者需满足FLR/SLV>40%（肝硬化病人）或>30%（无肝硬化病人），且存在以下复发高危因素任一： ? 单发肿瘤且直径＞6.5cm ? 肿瘤数目≥3 ? 预期手术切缘不足1cm ? 门静脉癌栓（PVTT）累及二级及以上分支（Vp1、Vp2） ? 影像学证实肿瘤包膜不完整 ? 术前影像或术后病理证实存在卫星灶 ? 术前AFP＞10000ng/ml 8) HBV DNA＜104copies/ml（2000IU/ml）。若 HBV DNA≥104copies/ml，应先进行抗病毒治疗，直至 HBV DNA 降至 104copies/ml 以下再进入研究，并继续服用抗病毒药物和监测肝功能和乙肝病毒载量； 9) 具有生育能力（指未绝经或未进行手术绝育）的女性患者，在研究药物给药前7天内的血清妊娠试验结果必须为阴性； 10) 具有生育能力的女性或男性患者，在研究药物使用期间以及末次用药后60天内，必须采取可靠的避孕措施； 11) 主要器官功能正常

Inclusion criteria

1) Voluntarily participate and sign a written informed consent form; 2) Age 18-75 years (including 75 years), male and female; 3) Hepatocellular carcinoma patients diagnosed clinically according to the "Primary Liver Cancer Diagnosis and Treatment Guidelines (2022 Edition)" or confirmed by pathological tissue/cytology; 4) At least one measurable lesion; 5) ECOG score 0-1 point; 6) Child-Pugh A level; 7) Patients who can be resected need to meet FLR/SLV>40% (patients with cirrhosis) or>30% (patients without cirrhosis), and have at least one of the following high-risk recurrence factors: ? Single tumor with diameter >6.5cm ? Number of tumors ≥3 ? Expected surgical margin less than 1cm ? Portal vein tumor thrombus (PVTT) involving secondary and above branches (Vp1, Vp2) ? Imaging confirmed incomplete tumor capsule ? Preoperative imaging or postoperative pathology confirmed the existence of satellite nodules ? Preoperative AFP>10000ng/ml 8) HBV DNA <104copies/ml (2000IU/ml). If HBV DNA ≥104copies/ml, antiviral treatment should be carried out first until HBV DNA drops below 104copies/ml before entering the study, and continue to take antiviral drugs and monitor liver function and HBV viral load; 9) Female patients with reproductive ability (referring to those who have not undergone menopause or surgical sterilization), the serum pregnancy test results within 7 days before the administration of the study drug must be negative; 10) Female or male patients with reproductive ability must take reliable contraceptive measures during the use of the study drug and within 60 days after the last dose; 11) Normal function of major organs

排除标准：

1) 病理确诊为肝细胞癌-肝内胆管癌（HCC-ICC）混合型； 2) 肿瘤侵犯下腔静脉，并形成下腔静脉癌栓者； 3) 门静脉主干、一级分支癌栓（Vp3、Vp4）； 4) 区域淋巴结转移或肝外转移； 5) 5年内患有其它恶性肿瘤，除非患者接受过可能的治愈性治疗并且5年内无该疾病存在的证据，但该时间要求（即5年内）不适用于成功接受了切除手术的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈原位癌或其他原位癌患者； 6) 既往或目前患有先天性或获得性免疫缺陷疾病； 7) 活动性或既往有记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括但不限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、血管炎、葡萄膜炎、垂体炎、甲状腺功能亢进或减退、需支气管扩张剂进行治疗的哮喘等），患有白癜风或在童年期已完全缓解的哮喘，成人后无需任何干预的可纳入； 8) 既往有严重精神病史； 9) 患有影响研究药物吸收、分布、代谢或清除的疾病（如严重呕吐、慢性腹泻、肠梗阻、吸收障碍等）； 既往或合并用药/治疗： 10) 既往接受过局部治疗（包括肝移植、TACE、HAIC、放疗等，除外根治性肝切除或消融治疗），以及肝癌根治性切除后2年内复发患者； 11) 既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植； 12) 既往接受过索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼、多纳非尼等靶向药物治疗或抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4等免疫检查点抑制剂治疗； 13) 接受过其它抗肿瘤的全身治疗，包括有抗肿瘤适应症的中药，在治疗完成后至本研究用药前不足2周，或术前治疗引起的不良事件未恢复至≤CTCAE 1级的患者； 14) 入组前2周内使用过系统性免疫抑制药物治疗，或在研究期间预期需要系统性免疫抑制药物治疗，但以下情况除外： 15) 鼻内、吸入、外用或局部注射（如关节内注射）皮质类固醇； 16) 剂量不超过10 mg/天泼尼松或其它等效应的全身用皮质类固醇； 17) 对于超敏反应预防性使用皮质类固醇； 18) 同时服用可能延长QTc和/或诱发尖端扭转型室速（Tdp）的药物或影响药物代谢的药物； 安全性： 19) 患者已知或疑似对多纳非尼或同类药物有过敏史，或有对嵌合或人源化抗体或融合蛋白产生超敏反应的病史，或对研究药物的辅料过敏者； 20) 存在难以控制的肝性脑病，肝肾综合征，腹水，胸腔积液或心包积液； 21) 有活动性出血或凝血功能异常，具有出血倾向或正在接受溶栓、抗凝或抗血小板治疗； 22) 既往 4 周内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向（如：已知有局部活动性溃疡病灶、大便潜血++以上，如持续大便潜血+，应进行胃镜检查），或研究者判定的可能引起消化道出血的其它状况（如严重的胃底/食管静脉曲张）； 23) 既往 6 个月内出现过胃肠道穿孔，腹部瘘管或腹腔脓肿； 24) 既往 6 个月内出现过血栓形成或血栓栓塞事件，如脑卒中和/或短暂性脑缺血发作、深静脉血栓形成、肺栓塞等； 25) 有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于既往 6 个月内急性心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛或者冠脉搭桥术，充血性心力衰竭（纽约心脏病协会 NYHA 分级>2级），控制不佳或需要起搏器治疗的心律失常，药物未能控制的高血压（收缩压≥140mmHg 和/或舒张压≥90 mmHg）； 26) 其它显著的临床和实验室异常，研究者认为影响安全性评价，如：无法控制的糖尿病、慢性肾病、II 级或以上周围神经病变（CTCAE V5.0）、甲状腺功能异常等；

Exclusion criteria：

1) Pathologically diagnosed as hepatocellular carcinoma-intrahepatic cholangiocarcinoma (HCC-ICC) mixed type; 2) Tumor invades the inferior vena cava and forms inferior vena cava tumor thrombus; 3) Portal vein trunk, first branch tumor thrombus (Vp3, Vp4); 4) Regional lymph node metastasis or extrahepatic metastasis; 5) Other malignant tumors within 5 years, unless the patient has received possible curative treatment and there is no evidence of the disease within 5 years. However, this time requirement (i.e., within 5 years) does not apply to patients with basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, cervical carcinoma in situ or other in situ carcinoma who have successfully undergone resection surgery; 6) History or current congenital or acquired immune deficiency disease; 7) Active or previously recorded autoimmune diseases or inflammatory diseases (including but not limited to: autoimmune hepatitis, interstitial pneumonia, inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, vasculitis, uveitis, pituitary inflammation, hyperthyroidism or hypothyroidism, asthma requiring bronchodilators), patients with vitiligo or asthma that has been completely relieved in childhood and does not require any intervention after adulthood can be included; 8) History of severe mental illness; 9) Patients with diseases that affect the absorption, distribution, metabolism or elimination of study drugs (such as severe vomiting, chronic diarrhea, intestinal obstruction, absorption disorders, etc.); Past or concurrent medication/treatment: 10) Previously received local treatment (including liver transplantation, TACE, HAIC, radiotherapy, etc., except for radical liver resection or ablation therapy), and patients with HCC who relapsed within 2 years after radical liver resection; 11) Previously received allogeneic stem cell or solid organ transplantation; 12) Previously received targeted drugs such as sorafenib, lenvatinib, regorafenib, apatinib, donafenib or immune checkpoint inhibitors such as anti-PD-1, anti-PD-L1 and anti-CTLA-4; 13) Received other systemic anti-tumor treatment including Chinese medicine with anti-tumor indications. Patients whose adverse events caused by preoperative treatment have not recovered to ≤CTCAE grade 1 before the study drug is used within 2 weeks after treatment completion are excluded; 14) Used systemic immunosuppressive drugs for treatment within 2 weeks before enrollment or expected to require systemic immunosuppressive drugs during the study period. However, the following situations are excluded: 15) Intranasal, inhalation, topical or local injection (such as intra-articular injection) of corticosteroids; 16) Dose does not exceed 10 mg/day prednisone or equivalent systemic corticosteroids; 17) Corticosteroids used for prophylaxis against hypersensitivity reactions; 18) Concurrent use of drugs that may prolong QTc and/or induce torsades de pointes (Tdp), or drugs that affect drug metabolism. Security: 19) The patient is known or suspected to have a history of allergy to Donaafinil or similar drugs, or has a history of Hypersensitivity to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins, or is allergic to excipients of the study drug; 20) The presence of uncontrollable Hepatic encephalopathy, Hepatorenal syndrome, ascites, Pleural effusion or pericardial effusion; 21) Active bleeding or abnormal coagulation function, with a tendency to bleed or undergoing thrombolysis, anticoagulation, or antiplatelet therapy; 22) Have a history of gastrointestinal bleeding within the past 4 weeks or have a clear tendency for gastrointestinal bleeding (such as known local active ulcer lesions, fecal occult blood++, if continuous fecal occult blood++, gastroscopy should be performed), or other conditions determined by the researcher that may cause gastrointestinal bleeding (such as severe gastric fundus/esophageal varices); 23) Have experienced gastrointestinal perforation, abdominal fistula, or abdominal abscess within the past 6 months; 24) There have been thrombosis or thromboembolism events in the past 6 months, such as stroke and/or Transient ischemic attack, Deep vein thrombosis, Pulmonary embolism, etc; 25) Cardiovascular diseases with significant clinical significance, including but not limited to acute myocardial infarction, severe/unstable angina or coronary bypass grafting in the past 6 months, congestive heart failure (NYHA classification of New York Heart Association>2), arrhythmia that is poorly controlled or needs pacemaker treatment, hypertension that is not controlled by drugs (systolic pressure ≥ 140 mmHg and/or diastolic pressure ≥ 90 mmHg); 26) Other significant clinical and laboratory abnormalities, which the researchers think affect the safety evaluation, such as uncontrollable diabetes, chronic kidney disease, grade II or above peripheral neuropathy (CTCAE V5.0), thyroid dysfunction, etc;

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2023-08-01 00:00:00至 To 2026-07-31 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2023-08-01 00:00:00 至 To 2026-07-31 00:00:00  

干预措施：

Interventions：

组别：

试验组

样本量：

52

Group：

Experimental group

Sample size：

干预措施：

多纳非尼＋PD-1±HAIC用于围手术期（术前新辅助+术后辅助）

干预措施代码：

Intervention：

donafenib＋PD-1±HAIC for perioperative period (preoperative neoadjuvant + postoperative adjuvant)

Intervention code：

组别：

对照组

样本量：

52

Group：

Control group

Sample size：

干预措施：

多纳非尼＋PD-1 用于术后辅助

干预措施代码：

Intervention：

donafenib＋PD-1 for postoperative adjuvant

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 北京 

市(区县)：

  

Country：

China 

Province：

Beijing 

City：

 

单位(医院)：

中国人民解放军总医院 

单位级别：

三甲 

Institution
hospital：

The General Hospital of the People's Liberation Army

Level of the institution：

Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

1年无复发生存率

指标类型：

主要指标

Outcome：

1-year-recurrence-free rate

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

主要病理缓解率

指标类型：

次要指标

Outcome：

Major pathological response rate

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

总生存期

指标类型：

次要指标

Outcome：

Overall survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

客观缓解率

指标类型：

次要指标

Outcome：

Objective response rate

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

疾病控制率

指标类型：

次要指标

Outcome：

Disease control rate

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

不良事件发生率

指标类型：

次要指标

Outcome：

Adverse event rate

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

血液，尿液

组织：

Sample Name：

Blood

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 75 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

采取区组随机化方法，固定区组长度，随机化方法：使用线上工具科研客栈生成随机分配表。随机种子：RS_20230404

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

Block group randomization method was adopted, the block length was fixed, and the randomization method was used to generate a random allocation table by using an online tool called Scientific Research Inn. Random seed: RS_20230404

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：

无

Blinding：

None

试验完成后的统计结果（上传文件）：

Calculated Results after
the Study Completed(upload file)：

是否共享原始数据：

IPD sharing

No

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

文章发表

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

Article Publication

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

病例记录表

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

CRF

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

无/No

注册人：

Name of Registration：

  2023-08-01 10:25:00