ChiCTR2300071033 版本V1.1 版本创建时间2023/07/14 20:12:59 中国临床试验注册中心

审核状态：

Project audit state：

通过审核

Successful

注册号：

Registration number：

ChiCTR2300071033 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

2023-04-28 17:58:12 

注册时间：

Date of Registration：

2023-04-28 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

ATO联合PD-1抑制剂治疗TP53基因突变的不可切除中晚期肝内胆管癌的单臂II期临床研究

Public title：

A single arm phase II clinical study of ATO combined with PD-1 inhibitor in the treatment of unresectable advanced intrahepatic cholangiocarcinoma with TP53 gene mutation

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

ATO联合PD-1抑制剂治疗TP53基因突变的不可切除中晚期肝内胆管癌的单臂II期临床研究

Scientific title：

A single arm phase II clinical study of ATO combined with PD-1 inhibitor in the treatment of unresectable advanced intrahepatic cholangiocarcinoma with TP53 gene mutation

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

黄念 

研究负责人：

万旭英 

Applicant：

Huang Nian 

Study leader：

Wan Xuying 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

+86 13816759027

研究负责人电话：

Study leader's telephone：

+86 13651802960

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

ehbhhuangnian@126.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

wanxuying@126.com

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

上海市杨浦区长海路225号

研究负责人通讯地址：

上海市杨浦区长海路225号

Applicant address：

225# Changhai Road, Yangpu District, Shanghai, China

Study leader's address：

225# Changhai Road, Yangpu District, Shanghai, China

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

海军军医大学第三附属医院(东方肝胆外科医院)

Applicant's institution：

The Third Affiliated Hospital of Naval Medical University (Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital)

研究负责人所在单位：

海军军医大学第三附属医院(东方肝胆外科医院)

Affiliation of the Leader：

The Third Affiliated Hospital of Naval Medical University (Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital)

是否获伦理委员会批准：

是/Yes

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

EHBHK2022-H055-P001

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

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批准本研究的伦理委员会名称：

海军军医大学第三附属医院医学伦理委员会

Name of the ethic committee：

Medical Ethics Committee of the Third Affiliated Hospital of Naval Medical University

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

2023-02-27 00:00:00

伦理委员会联系人：

邰小云

Contact Name of the ethic committee：

Tai Xiaoyun

伦理委员会联系地址：

上海市杨浦区长海路225号

Contact Address of the ethic committee：

225# Changhai Road, Yangpu District, Shanghai, China

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

+86 15221390719

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

海军军医大学第三附属医院(东方肝胆外科医院)

Primary sponsor：

The Third Affiliated Hospital of Naval Medical University (Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital)

研究实施负责（组长）单位地址：

上海市杨浦区长海路225号

Primary sponsor's address：

225# Changhai Road, Yangpu District, Shanghai, China

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

上海

市(区县)：

Country：

China

Province：

Shanghai

City：

单位(医院)：

海军军医大学第三附属医院(东方肝胆外科医院)

具体地址：

上海市杨浦区长海路225号

Institution
hospital：

The Third Affiliated Hospital of Naval Medical University (Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital)

Address：

225# Changhai Road, Yangpu District, Shanghai, China

经费或物资来源：

孟超人才计划——优秀中青年医师英才开发计划（2020.01-2024.12）

Source(s) of funding：

Meng Chao Talent Plan - Development Plan for Outstanding Young and Middle aged Physicians（2020.01-2024.12）

Target disease：

Intrahepatic Cholangiocarcinoma

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 II期临床试验 

Study phase：

2

研究设计：

单臂 

Study design：

Single arm 

研究目的：

1主要终点： RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR） 2次要终点： RECIST v1.1评估的疾病控制率（DCR） RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS） 总生存时间（OS） 生活质量 安全性和耐受性； 3探索性目的： 探索改联合方案一线治疗与二线治疗TP53突变的肝内胆管癌的疗效和安全性差异。  

Objectives of Study：

1 Main endpoint: Objective response rate (ORR) evaluated by RECIST v1.1 2 Secondary endpoints: Disease Control Rate (DCR) evaluated by RECIST v1.1 Progression free survival (PFS) evaluated by RECIST v1.1 Total Survival Time (OS) Quality of Life Safety and tolerability; 3 Exploratory purposes: Explore the difference in efficacy and safety between first-line treatment and second-line treatment for intrahepatic cholangiocarcinoma with TP53 mutation using a modified combination regimen.

药物成份或治疗方案详述：

 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

 

纳入标准：

合格入选本研究的受试者必须符合以下所有标准： 1. 在任何试验相关流程实施之前，签署书面知情同意 2. 男或女性≥18周岁，≤70周岁 3. 经组织学或细胞学证实为肝内胆管癌，无法进行手术切除 4. 分子分型：对相关靶点进行分子检测：FGFR2、IDH1/2、HER-2、KRAS、TP53、PD-L1，选择TP53突变的ICC患者 5. 一线标准化疗后病情进展的ICC患者 6. 预期生存时间>3个月 7. 根据RECIST1.1标准至少有1个可测量病灶 8. Karnofsky功能状态评分（KPS）评分≥60分 9. 足够器官功能，受试者需满足如下实验室指标： 1) 近14天未使用粒细胞集落刺激因子的情况下，中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5x109/L； 2) 近21天未输血的情况下，血小板≥90×109/L； 3) 近21天内无输血或使用促红细胞生成素的情况下，血红蛋白>9g/dL； 4) 总胆红素≤3×正常值上限（ULN）； 5) 天门冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）在≤2.5×ULN（有肝转移的患者允许ALT 或AST ≤5×ULN）； 6) 碱性磷酸酶（AKP）≤2.5×ULN 7) 肌酐清除率（采用Cockcroft-Gault 公式计算）≥50 ml/min； 8) 凝血功能良好，定义为国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5倍ULN； 9） 甲状腺功能正常，定义为促甲状腺激素（TSH≤10）在正常范围内；若补充甲状腺激素后无临床意义的甲状腺功能异常也可入组。 10） 心肌酶谱在正常范围内（如研究者综合判断为不具有临床意义的单纯实验室异常也允许入组）； 10. 对于育龄期女性受试者，应在接受首次研究药物给药（第1周期第1天）之前的3天内接受尿液或血清妊娠试验且结果为阴性。如果尿液妊娠试验结果无法确认为阴性，则要求进行血液妊娠试验。非育龄期女性定义为绝经后至少１年，或进行过手术绝育或子宫切除术 11. 如存在受孕风险，所有受试者（不论男性或女性）均需在整个治疗期间直至治疗末次研究药物给药后120天内采用年失败率低于1%的避孕措施在任何试验相关流程实施之前，签署书面知情同意 12. 愿意接受本方案治疗

Inclusion criteria

Qualified participants for this study must meet all of the following criteria: 1. Sign written informed consent before implementing any testing related processes 2. Male or female ≥ 18 years old, ≤ 70 years old 3. Confirmed by histology or cytology as intrahepatic cholangiocarcinoma, unable to undergo surgical resection 4. Molecular typing: molecular detection of relevant targets: FGFR2, IDH1/2, HER-2, KRAS, TP53, PD-L1, selecting ICC patients with TP53 mutations 5. ICC patients with progression after first-line standard chemotherapy 6. Expected survival time>3 months 7. At least 1 measurable lesion according to RECIST 1.1 standard 8. Karnofsky Functional Status Score (KPS) score ≥ 60 points 9. Sufficient organ function is required for the subject to meet the following laboratory indicators: 1) The absolute value of neutrophils (ANC) ≥ 1.5x109/L without the use of granulocyte colony-stimulating factor in recent 14 days; 2) Platelets ≥ 90 without blood transfusion in the past 21 days × 109/L; 3) In the absence of blood transfusion or use of erythropoietin in the past 21 days, hemoglobin>9g/dL; 4) Total bilirubin ≤ 3 × Upper limit of normal value (ULN); 5) Aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT) ≤ 2.5 × ULN (ALT or AST ≤ 5 allowed for patients with liver metastasis) × ULN); 6) Alkaline phosphatase (AKP) ≤ 2.5 × ULN 7) Creatinine clearance rate (calculated using the Cockcroft Fault formula) ≥ 50 ml/min; 8) Good coagulation function, defined as international standardized ratio (INR) or prothrombin time (PT) ≤ 1.5 times ULN; 9) Normal thyroid function, defined as thyroid hormone (TSH ≤ 10) within the normal range; If there is no clinically significant thyroid dysfunction after thyroid hormone supplementation, they can also be included in the group. 10) The myocardial enzyme spectrum is within the normal range (if the researcher comprehensively determines that a simple laboratory abnormality without clinical significance is also allowed to be included); 10. For female subjects of childbearing age, they should undergo a urine or serum pregnancy test with a negative result within 3 days before receiving the first study drug administration (day 1 of cycle 1). If the urine pregnancy test result cannot be confirmed as negative, a blood pregnancy test is required. Women of non reproductive age are defined as those who have undergone at least one year of menopause or have undergone surgical sterilization or hysterectomy 11. If there is a risk of conception, all participants (whether male or female) are required to sign written informed consent for the use of contraceptive measures with an annual failure rate of less than 1% throughout the entire treatment period and up to 120 days after the last study drug administration. Prior to the implementation of any trial related procedures, written informed consent is required 12. Willing to accept this treatment plan

排除标准：

受试者不能有以下的任何排除标准： 1. 首次给药前5年内诊断为胆道外的其他恶性疾病（不包括经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状上皮癌、和/或经过根治性切除的原位癌，甲状腺乳头状癌根治术后也可以入组）； 2. 当前正在参与干预性临床研究治疗，或在首次给药前4周内接受过其他研究药物或使用过研究器械治疗； 3. 首次给药前发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、糖皮质激素或免疫抑制剂）的活动性自身性免疫疾病。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性糖皮质激素等）不视为全身性治疗。已知的原发性免疫缺陷病史。仅存在自身免疫抗体阳性的患者需根据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病； 4. 已知对本研究药物信迪利单抗及三氧化二砷成分或辅料过敏者 5. 在开始治疗前，尚未从任何干预措施引起的毒性和/或并发症中充分恢复（即，≤1级或达到基线，不包括乏力或脱发） 6. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史（即HIV 1/2抗体阳性） 7. 首次给药前4周内接种过减毒活疫苗 新冠疫苗除外 8. 妊娠或哺乳期妇女 9. 存在任何严重或不能控制的全身性疾病，例如： 1） 静息心电图在节律、传导或形态上出现有重大且症状严重难以控制的异常，如完全性左束支传导阻滞，Ⅱ度以上心脏传导阻滞，室性心律失常或心房颤动； 2） 不稳定型心绞痛，充血性心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）分级≥ 2 级的慢性心衰； 3） 在入选治疗前6个月内发生过任何动脉血栓、栓塞或缺血，如心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作等； 4） 首次给药前4周之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸或开腹手术）或者未愈合的伤口、溃疡或骨折。首次给药之前7天内接受过组织穿刺活检或其他小外科手术，以静脉输液为目的的静脉穿刺置管除外 5） 血压控制不理想（收缩压＞140 mmHg，舒张压＞90 mmHg）； 6） 活动性肺结核； 7） 存在需要全身性治疗的活动性或未能控制的感染； 8） 存在临床活动性憩室炎、腹腔脓肿、胃肠道梗阻； 9） 肝脏疾病如肝硬化、失代偿性肝病、急性或慢性活动性肝炎； 10） 糖尿病控制不佳（空腹血糖（FBG）＞10mmol/L）； 11） 尿常规提示尿蛋白≥++，且证实24小时尿蛋白定量＞1.0 g者； 12） 存在精神障碍且无法配合治疗的患者； 10. 有可能干扰试验结果、妨碍受试者全程参与研究的病史或疾病证据、治疗或实验室检查值异常，或研究者认为其他不适合入组的情况研究者认为存在其他潜在风险不适合参加本研究。

Exclusion criteria：

The subjects cannot have any of the following exclusion criteria: 1. Diagnosed as other malignant diseases outside the biliary tract within 5 years before the first administration (excluding skin basal cell carcinoma, skin squamous cell carcinoma, and/or in situ carcinoma after radical resection, and thyroid papillary carcinoma can also be included after radical surgery); 2. Currently participating in interventional clinical research treatment, or receiving other research drugs or using research instruments within 4 weeks before the first administration; 3. Active autoimmune diseases that require systemic treatment (such as the use of disease relieving drugs, glucocorticoids, or immunosuppressants) have occurred before the first administration. Alternative therapy (such as thyroxine, insulin, or physiological glucocorticoids used for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered systemic treatment. A known history of primary immunodeficiency. Patients with only positive autoimmune antibodies need to confirm the presence of autoimmune diseases based on the judgment of researchers; 4. Individuals who are known to be allergic to the investigational drug Xindilizumab and arsenic trioxide components or excipients in this study 5. Not fully recovered from toxicity and/or complications caused by any intervention measures before starting treatment (i.e. ≤ level 1 or reaching baseline, excluding fatigue or hair loss) 6. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection (i.e. HIV 1/2 antibody positive) 7. Except for COVID-19 vaccine, which has been inoculated with live attenuated vaccine within 4 weeks before the first administration 8. Pregnant or lactating women 9. There are any serious or uncontrollable systemic diseases, such as: 1) There are serious and uncontrollable abnormalities in rhythm, conduction or morphology of resting ECG, such as completeness left bundle branch block, heart block above degree II, ventricular arrhythmia or atrial fibrillation; 2) Unstable angina, congestive heart failure, chronic heart failure with a New York Heart Association (NYHA) rating of ≥ 2; 3) Any arterial thrombosis, embolism or ischemia, such as myocardial infarction, unstable angina pectoris, cerebrovascular accident or transient ischemic attack, occurred within 6 months before the treatment; 4) Major surgical procedures (craniotomy, thoracotomy, or laparotomy) or unhealed wounds, ulcers, or fractures have been performed within 4 weeks prior to the first administration. Received tissue biopsy or other minor surgical procedures within 7 days prior to the first administration, except for venous catheterization for the purpose of intravenous infusion 5) Poor blood pressure control (systolic blood pressure>140 mmHg, diastolic blood pressure>90 mmHg); 6) Active pulmonary tuberculosis; 7) There are active or uncontrollable infections that require systemic treatment; 8) Presence of clinically active diverticulitis, abdominal abscess, and gastrointestinal obstruction; 9) Liver diseases such as cirrhosis, decompensated liver disease, acute or chronic active hepatitis; 10) Poor control of diabetes (FBG>10mmol/L); 11) Urinary routine examination indicates that urine protein is ≥++, and it is confirmed that 24-hour urine protein quantification is greater than 1.0g; 12) Patients with mental disorders who are unable to cooperate with treatment; 10. Medical history or evidence of illness, abnormal treatment or laboratory test values that may interfere with the experimental results, hinder the full participation of the subjects in the study, or other situations that the researcher believes are not suitable for enrollment. The researcher believes that there are other potential risks that are not suitable for participation in this study.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2023-05-10 00:00:00至 To 2024-12-31 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2023-05-10 00:00:00 至 To 2024-11-01 00:00:00  

干预措施：

Interventions：

组别：

干预组

样本量：

30

Group：

intervention group

Sample size：

干预措施：

信迪利单抗注射液（200mg，Q3W，静脉输注，每21天为1周期，每周期第1天给药）联合三氧化二砷注射液（10mg，Q3W，静脉输注，每21天为1周期，每周期第1天到第8天给药）

干预措施代码：

Intervention：

Sintilimab injection (200mg, Q3W, intravenous infusion, 1 cycle every 21 days, administered on the first day of each cycle) combined with arsenic trioxide injection (10mg, Q3W, intravenous infusion, 1 cycle every 21 days, administered from the first day to the eighth day of each cycle)

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 上海 

市(区县)：

  

Country：

China 

Province：

Shanghai 

City：

 

单位(医院)：

海军军医大学第三附属医院(东方肝胆外科医院) 

单位级别：

三甲 

Institution
hospital：

The Third Affiliated Hospital of Naval Medical University (Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital)

Level of the institution：

Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

客观缓解率

指标类型：

主要指标

Outcome：

objective response rate

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

疾病控制率

指标类型：

次要指标

Outcome：

disease control rate

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

无进展生存期

指标类型：

次要指标

Outcome：

progression-free survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

总生存时间

指标类型：

次要指标

Outcome：

overall survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

生活质量

指标类型：

次要指标

Outcome：

Quality of life

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

安全性和耐受性

指标类型：

次要指标

Outcome：

safety and tolerability

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

肿瘤组织

组织：

Sample Name：

tumor tissue

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

blood

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 70 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

无

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

None

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：

Blinding：

试验完成后的统计结果（上传文件）：

Calculated Results after
the Study Completed(upload file)：

是否共享原始数据：

IPD sharing

No

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

无

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

None

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

数据采集和管理基于纸质版的病例记录表(Case Record Form, CRF)以及单位订购的数据库（上海岁荣临床专科与病例收集与科研系统）

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

Data collection and management are based on a paper version of the Case Record Form (CRF) and a database ordered by the unit (Shanghai Suirong Clinical Specialist and Case Collection and Research System)

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

暂未确定/Not yet

注册人：

Name of Registration：

  2023-04-28 17:58:10