ChiCTR2300071714 版本V1.1 版本创建时间2023/06/05 19:58:53 中国临床试验注册中心

审核状态：

Project audit state：

通过审核

Successful

注册号：

Registration number：

ChiCTR2300071714 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

2023-05-23 14:28:22 

注册时间：

Date of Registration：

2023-05-23 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

阿扎胞苷联合维奈克拉或芦可替尼治疗Ph-骨髓增殖性肿瘤加速/急变期患者疗效和安全性的随机对照研究

Public title：

A randomized controlled trail of the efficacy and safety of Azacitidine combined with Venetoclax or Ruxolitinib in patients with Ph-myeloproliferative neoplasms in the accelerated/blast phase

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

阿扎胞苷联合维奈克拉或芦可替尼治疗Ph-骨髓增殖性肿瘤加速/急变期患者疗效和安全性的随机对照研究

Scientific title：

A randomized controlled trail of the efficacy and safety of Azacitidine combined with Venetoclax or Ruxolitinib in patients with Ph-myeloproliferative neoplasms in the accelerated/blast phase

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

徐泽锋 

研究负责人：

肖志坚 

Applicant：

Zefeng Xu 

Study leader：

Xiao Zhijian 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

+86 22 2390 9046

研究负责人电话：

Study leader's telephone：

+86 22 2390 9184

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

gbxzf@163.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

zjxiao@ihcams.ac.cn

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

gbxzf@163.com

研究负责人通讯地址：

天津市和平区南京路288号

Applicant address：

288 Nanjing Road, Heping District, Tianjin

Study leader's address：

288 Nanjing Road, Heping District, Tianjin

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)

Applicant's institution：

Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical

研究负责人所在单位：

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)

Affiliation of the Leader：

Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical

是否获伦理委员会批准：

是/Yes

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

IIT2023017-EC-2

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

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批准本研究的伦理委员会名称：

中国医学科学院血液病医院伦理委员会

Name of the ethic committee：

Ethics Committee of Blood Disease Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

2023-04-14 00:00:00

伦理委员会联系人：

刘雪鸥

Contact Name of the ethic committee：

Liu Xueou

伦理委员会联系地址：

天津市和平区南京路288号

Contact Address of the ethic committee：

288 Nanjing Road, Heping District, Tianjin

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

+86 22 2390 9095

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

ec@ihcams.ac.cn

研究实施负责（组长）单位：

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)

Primary sponsor：

Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College

研究实施负责（组长）单位地址：

天津市和平区南京路288号

Primary sponsor's address：

288 Nanjing Road, Heping District, Tianjin

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

天津

市(区县)：

Country：

China

Province：

Tianjin

City：

单位(医院)：

中国医学科学院血液学研究所)

具体地址：

和平区南京路288号

Institution
hospital：

Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College

Address：

288 Nanjing Road, Heping District

经费或物资来源：

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)

Source(s) of funding：

Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College

Target disease：

myeloproliferative neoplasms

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 II期临床试验 

Study phase：

2

研究设计：

随机平行对照 

Study design：

Parallel 

研究目的：

主要研究目的： 1) 评估阿扎胞苷和芦可替尼联合维奈克拉(ARV方案)对比阿扎胞苷联合芦可替尼（AR方案）治疗MPN-AP/BP患者的整体有效率（ORR）,完全缓解（CR）率,形态学完全缓解而血细胞计数未完全恢复（CRi）率和部分缓解（PR）率 ; 次要研究目的： 1) 评估阿扎胞苷和芦可替尼联合维奈克拉(ARV方案)对比阿扎胞苷联合芦可替尼（AR方案）治疗MPN-AP/BP患者的总生存期（OS）和无复发生存（RFS）; 2) 评估阿扎胞苷和芦可替尼联合维奈克拉(ARV方案)对比阿扎胞苷联合芦可替尼（AR方案）治疗MPN-AP/BP患者的缩小脾脏、改善体质性症状和改善骨髓纤维化程度的疗效； 3) 评估阿扎胞苷和芦可替尼联合维奈克拉(ARV方案)对比阿扎胞苷联合芦可替尼（AR方案）治疗MPN-AP/BP患者的安全性和耐受性； 4) 评估影响MPN-AP/BP患者疗效，总体生存期和无复发生存的预后因素。  

Objectives of Study：

Primary objectives: 1) To evaluate the overall response rate (ORR), complete response (CR) rate, CR with incomplete count recovery (CRi) rate and partial response (PR) rate of Azacitidine and Ruxolitinib combined with Venetoclax (ARV regimen) compared to Azacitidine combined with Ruxolitinib (AR regimen) in patients with MPN-AP/BP. Secondary objectives: 1) To evaluate the overall survival (OS) and relapse-free survival (RFS) of patients with MPN-AP/BP treated with Azacitidine and Ruxolitinib combined with Venetoclax (ARV regimen) compared with Azacitidine combined with Ruxolitinib (AR regimen). 2) To assess the efficacy of Azacitidine and Ruxolitinib combined with Venetoclax (ARV regimen) compared to Azacitidine combined with Ruxolitinib (AR regimen) in treating patients with MPN-AP/BP for spleen reduction, improvement in the constitutional symptom and degree of bone marrow fibrosis. 3) To assess the safety and tolerability of Azacitidine and Ruxolitinib combined with Venetoclax (ARV regimen) compared to Azacitidine combined with Ruxolitinib (AR regimen) in the treatment of patients with MPN-AP/BP. 4) To assess the prognostic factors affecting the outcome, overall survival and relapse-free survival in patients with MPN-AP/BP.

药物成份或治疗方案详述：

 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

 

纳入标准：

适合入组本研究的受试者必须符合以下所有标准： 1) 筛选时年龄为18-60岁的男性或女性患者。 2) 根据2016年世界卫生组织的标准，既往诊断为Ph-骨髓增殖性肿瘤（包括：真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（Post-PV MF）和原发性血小板增多症后骨髓纤维化(Post-ET MF）)的患者。 3) 入组前4周内的骨髓检查结果为：骨髓原始细胞（原始粒细胞+原始单核细胞+幼稚单核细胞）≥10%或外周血原始细胞（原始粒细胞+原始单核细胞+幼稚单核细胞）≥10%。 4) 筛选时体格检查时可触及左肋缘下脾脏肿大，且筛选时存在活动性 MF 症状，使用筛选症状表评估的 TSS≥10。 5) 受试者在筛选时的东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状态评分为0、1或2。 6) 在过去4周内获得筛选骨髓活检标本和病理学报告，或愿意在筛选/基线时接受骨髓穿刺和活检;愿意此后每疗程接受骨髓穿刺和活检。 7) 预期寿命至少为 24 周。 8) 愿意避免妊娠或生育。

Inclusion criteria

Subjects suitable for enrollment in this study must meet all of the following criteria: 1) Male or female patients aged 18-60 years at the time of screening. 2) Previous diagnosis of Ph- myeloproliferative neoplasm according to the 2016 World Health Organization criteria (including polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET), primary myelofibrosis (PMF), post-polycythemia vera myelofibrosis (Post-PV MF) and post-essential thrombocythemia myelofibrosis (Post-ET MF ) )patients. 3) Bone marrow examination within 4 weeks prior to enrollment with peripheral blood/bone marrow blasts (myeloblasts + monoblasts + promonocytes) ≥ 10%. 4) Spleen under the left costal margin is palpable on physical examination at screening and active MF-related symptoms are present at screening with a total symptom score(TSS) ≥10 as assessed using the MF Symptom Assessment Form. 5) Subjects have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) physical status score of 0, 1 or 2 at screening. 6) Screening bone marrow biopsy specimen and pathology report obtained within the past 4 weeks or willingness to undergo bone marrow aspiration and biopsy at screening/baseline; willingness to undergo bone marrow aspiration and biopsy every treatment course. 7) Life expectancy for at least 24 weeks. 8) Subjects are willing to avoid pregnancy or childbirth.

排除标准：

凡符合以下任何一项标准的受试者不得入选本研究： 1) 已知对芦可替尼或对维奈克拉、阿扎胞苷或其他任何辅料过敏; 2) 受试者先前或计划进行造血干细胞移植。 3) 既往接受过维奈克拉或阿扎胞苷，以及细胞毒药物化疗（羟基脲除外）。 4) 无法吞咽食物或上消化道存在任何妨碍口服药物给药的状况。 5) 筛选访视时肝功能不全，证据如下： a. 直接胆红素≥2.0×正常值上限（Upper Limit of Normal, ULN）。（注：仅在总胆红素≥2.0×ULN时测定直接胆红素。） b. 丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase, ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate Aminotransferase, AST）＞2.5×ULN。 6) 筛选时肾功能不全，根据Cockcroft-Gault公式估计肌酐清除率≤50mL/min。基于Cockcroft-Gault公式的轻度、中度和重度肾功能不全的肌酐清除率临界值分别为60～90 mL/min、30～59 mL/min和0～29 mL/min。如果研究者偏好，他/她可以使用测量的肌酐清除率而不是估计值。 7) 需要治疗的活动性细菌、真菌、寄生虫或病毒感染。需要治疗的急性感染受试者应延迟筛选/入组，直至治疗过程完成且认为事件消退。允许使用预防性抗生素。需要治疗的活动性HBV或HCV感染，或存在HBV再激活风险。检测时，必须检测不到HBV DNA和HCV RNA。HBV再激活风险定义为乙型肝炎表面抗原阳性或抗乙型肝炎核心抗体阳性。 8) 已知HIV感染。 9) 研究者认为可能危及受试者安全或方案依从性的不受控制的重度或不稳定心脏疾病。 10) 在过去2年内患有活动性侵袭性恶性肿瘤，已治疗的皮肤基底或鳞状细胞癌、完全切除的宫颈上皮内癌以及完全切除的甲状腺乳头状癌和滤泡状癌除外。患有惰性恶性肿瘤（如接受放疗或手术治疗的前列腺癌）的受试者治愈后可入组。 11) 可能干扰研究要求依从性的活动性酒精或药物成瘾。 12) 在开始治疗前，重大手术的毒性和/或并发症尚未充分恢复。 13) 目前在哺乳期或妊娠期。 14) 存在研究者判断会干扰研究全程参与（包括研究药物给药和参加必须的研究访视）的情况；对受试者有重大风险的情况；或对研究数据解读造成干扰的情况。 15) 无法理解或不愿意签署ICF。 16) 在研究药物首次给药前30天内接受过任何活疫苗。

Exclusion criteria：

Subjects who met any of the following criteria were not allowed to be enrolled in this study: 1) Known hypersensitivity to Ruxolitinib or to Venetoclax, Azacitidine or any other excipient. 2) Subjects with prior or planned hematopoietic stem cell transplantation. 3) Subjects who have previously received treatment with Venetoclax or Azacitidine, and cytotoxic drug chemotherapy (except hydroxyurea). 4) Inability to swallow food or any condition in the upper gastrointestinal tract that prevents the administration of oral drugs. 5) Hepatic insufficiency at the screening visit, as evidenced by: a. Direct bilirubin ≥ 2.0 x Upper Limit of Normal (ULN). (Note: Direct bilirubin was measured only if total bilirubin was ≥ 2.0 x ULN.) b. Alanine Aminotransferase (ALT) or Aspartate Aminotransferase (AST) > 2.5 x ULN. 6) Renal insufficiency at the screening with creatinine clearance ≤ 50 mL/min as estimated by the Cockcroft-Gault formula. Creatinine clearance thresholds based on the Cockcroft-Gault formula for mild, moderate and severe renal insufficiency are 60 to 90 mL/min, 30 to 59 mL/min and 0 to 29 mL/min, respectively. If the investigator prefers, he/she may use the measured creatinine clearance instead of the estimated value. 7) Subjects with a clinically significant bacterial, fungal, parasitic, or viral infection that requires therapy. Subjects with acute infections requiring treatment should delay screening/enrollment until the treatment is completed and the event is considered to have subsided. Prophylactic antibiotics are allowed. Active HBV, HCV infection, or at risk of HBV reactivation requiring treatment. HBV DNA and HCV RNA must be undetectable. The risk of HBV reactivation is defined as a positive Hepatitis B surface antigen (HBsAg) or positive anti-hepatitis B core antibody (HBcAb). 8) HIV antibody positivity. 9) Uncontrolled severe or unstable cardiac disease that the investigator believes may jeopardize the safety of the subject or compliance with the protocol. 10) Active aggressive malignancy within the past 2 years except for treated basal or squamous cell carcinoma of the skin, completely resected intraepithelial carcinoma of the cervix, and completely resected papillary and follicular carcinoma of the thyroid. Subjects with cured inert tumors (e.g., prostate cancer treated with radiation therapy or surgery) may be enrolled. 11) Active alcohol or drug addiction that may interfere with compliance with study requirements. 12) Has not recovered sufficiently from the toxicity and/or complications of major surgery prior to initiation of treatment. 13) Currently breastfeeding or pregnant. 14) There are circumstances that, in the judgment of the investigator, would interfere with full study participation (including study drug administration and participation in required study visits); pose a significant risk to the subject; or interfere with the interpretation of study data. 15) Subjects are unable to understand or unwilling to sign an Informed Consent Form (ICF). 16) Received any live vaccine within 30 days prior to the first dose of the study drug.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2023-05-31 00:00:00至 To 2027-05-31 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2023-05-31 00:00:00 至 To 2027-05-31 00:00:00  

干预措施：

Interventions：

组别：

A组

样本量：

55

Group：

A

Sample size：

干预措施：

阿扎胞苷+芦可替尼+维奈克拉（ARV方案）

干预措施代码：

Intervention：

Azacitidine + Ruxolitinib + Venetoclax (ARV regimen)

Intervention code：

组别：

B组

样本量：

55

Group：

B

Sample size：

干预措施：

阿扎胞苷+芦可替尼（AR方案）

干预措施代码：

Intervention：

Azacitidine + Ruxolitinib (AR regimen)

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 天津 

市(区县)：

  

Country：

China 

Province：

Tianjin 

City：

 

单位(医院)：

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所) 

单位级别：

三级甲等医院 

Institution
hospital：

Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences

Level of the institution：

Tertiary A hospital

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

完全缓解率

指标类型：

主要指标

Outcome：

Complete response,CR

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

形态学完全缓解而血细胞计数未完全恢复率

指标类型：

主要指标

Outcome：

CR with incomplete count recovery,CRi

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

总生存期

指标类型：

次要指标

Outcome：

Overall survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

无复发生存

指标类型：

次要指标

Outcome：

relapse-free survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

安全性和耐受性

指标类型：

次要指标

Outcome：

safety and tolerability

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

Blood

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

标本中文名：

骨髓组织切片

组织：

Sample Name：

Bone marrow biopsy

Tissue：

人体标本去向

 使用后保存  

说明

Fate of sample：

Preservation after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 60 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

分层随机法分组（Stratified allocation）：按照研究对象按某一特征先进行分层（组），再在各层（组）中按照简单随机法分配试验组和对照组对象，最后将各层试验组对象合在一起作为试验组，将各层对照对象合在一起作为对照组。

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

Stratified allocation: The study subjects were stratified according to a certain characteristic, and then the experimental group and control group subjects are allocated in each group according to the simple random method. Finally, the experimental group subjects of each layer are combined as the experimental group, and the control subjects of each layer are combined as the control group.

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：

NA

Blinding：

NA

试验完成后的统计结果（上传文件）：

Calculated Results after
the Study Completed(upload file)：

是否共享原始数据：

IPD sharing

Yes

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

联系项目申办方负责人 请阅读网页注册指南中关于 原始数据共享 的内容。

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

Contact the responsible person of the project sponsor

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

病例记录表,电子采集和管理系统

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

Case Record Form,Electronic Data Capture

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

暂未确定/Not yet

注册人：

Name of Registration：

  2023-05-23 14:27:55