ChiCTR2100054321 版本V1.6 版本创建时间2022/07/06 21:28:24 中国临床试验注册中心

审核状态：

Project audit state：

通过审核

Successful

注册号：

Registration number：

ChiCTR2100054321 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

2022-06-04 16:51:48 

注册时间：

Date of Registration：

2021-12-13 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

GC019F注射液治疗CD19阳性复发或难治性急性B淋巴细胞白血病的Ⅰ/Ⅱ期临床试验

Public title：

Phase I/II clinical trial of GC019F injection in the treatment of CD19 positive relapsed or refractory acute B lymphocytic leukemia

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

GC019F注射液治疗CD19阳性复发或难治性急性B淋巴细胞白血病的Ⅰ/Ⅱ期临床试验

Scientific title：

Phase I/II clinical trial of GC019F injection in the treatment of CD19 positive relapsed or refractory acute B lymphocytic leukemia

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

 IGC0003

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

宋丹 

研究负责人：

王振光 

Applicant：

Song Dan 

Study leader：

Wang Zhen'guang 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

+86 18900126097

研究负责人电话：

Study leader's telephone：

+86 21 64031375

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

dan.song@gracellbio.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

zhenguang.wang@gracellbio.com

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

上海市徐汇区桂林路418号3号楼5层

研究负责人通讯地址：

上海市徐汇区桂林路418号3号楼5层

Applicant address：

418 Guilin Road, Xuhui District, Shanghai

Study leader's address：

418 Guilin Road, Xuhui District, Shanghai

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

200233

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

200233

申请人所在单位：

亘喜生物科技（上海）有限公司

Applicant's institution：

Gracell Biotechnology (Shanghai) Co., LTD.

研究负责人所在单位：

亘喜生物科技（上海）有限公司

Affiliation of the Leader：

Gracell Biotechnology (Shanghai) Co., LTD.

是否获伦理委员会批准：

是/Yes

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

(2021)药伦审第(107-02)号

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

 查看附件View

批准本研究的伦理委员会名称：

北京大学第三医院医学科学研究伦理委员会

Name of the ethic committee：

Ethics Committee of Medical Science Research, Peking University Third Hospital

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

2021-06-30 00:00:00

伦理委员会联系人：

洪雪

Contact Name of the ethic committee：

Hong Xue

伦理委员会联系地址：

北京市海淀区花园北路1号长城电脑大厦6层

Contact Address of the ethic committee：

1 Huayuan Road North, Haidian District, Beijing

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

北京大学第三医院

Primary sponsor：

Peking University Third Hospital

研究实施负责（组长）单位地址：

北京市海淀区花园北路49号

Primary sponsor's address：

48 Huayuan Road North, Haidian District, Beijing

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

上海

市(区县)：

Country：

China

Province：

Shanghai

City：

单位(医院)：

亘喜生物科技（上海）有限公司

具体地址：

徐汇区桂林路418号

Institution
hospital：

Gracell Biotechnology (Shanghai) Co., LTD.

Address：

418 Guilin Road, Xuhui District

经费或物资来源：

亘喜生物科技（上海）有限公司

Source(s) of funding：

Gracell Biotechnology (Shanghai) Co., LTD.

Target disease：

CD19-positive relapsed or refractory acute B lymphocytic leukemia

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 I期临床试验 

Study phase：

1

研究设计：

单臂 

Study design：

Single arm 

研究目的：

1.主要目的：评估GC019F治疗CD19阳性复发或难治性急性B淋巴细胞白血病的安全性、耐受性。 2.次要目的： （1）评估GC019F输注后在体内[外周血、骨髓、脑脊液（如适用）]的PK情况； （2）评估GC019F治疗CD19阳性复发或难治性急性B淋巴细胞白血病的有效性； （3）评估GC019F输注后人体产生的免疫原性； （4）评估外周血、脑脊液细胞因子（如适用）与细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性的相关性；评估CRS、神经毒性与受试者初始瘤负荷和其他次要终点，包括PK[如Cmax、曲线下面积（AUC）]等、有效性[如总反应率（Overall Response Rate, ORR）]的相关性（如适用）； （5）评估GC019F产品特性对临床安全性（如CRS、神经毒性等）和有效性（如ORR）的影响（如适用）。  

Objectives of Study：

1. Main purpose: To evaluate the safety and tolerability of GC019F in the treatment of CD19 positive relapsed or refractory acute B lymphocytic leukemia. 2. Secondary purpose: (1) Assess the PK status of GC019F in vivo [peripheral blood, bone marrow, cerebrospinal fluid (if applicable)] after infusion; (2) To evaluate the efficacy of GC019F in the treatment of CD19-positive relapsed or refractory acute B lymphocytic leukemia; (3) To evaluate the immunogenicity of human body after GC019F infusion; (4) Assess the correlation of peripheral blood and cerebrospinal fluid cytokines (if applicable) with cytokine release syndrome (CRS), neurotoxicity; assess CRS, neurotoxicity and subjects' initial tumor burden and other secondary endpoints, including PK [such as Cmax, area under the curve (AUC)], etc., efficacy [such as overall response rate (Overall Response Rate, ORR)] correlation (if applicable); (5) Evaluate the impact of GC019F product characteristics on clinical safety (such as CRS, neurotoxicity, etc.) and efficacy (such as ORR) (if applicable).

药物成份或治疗方案详述：

 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

 

纳入标准：

1.年龄18-70岁（含临界值），性别不限；
2.ECOG评分≤2分；
3.预计生存期≥12周；
4.骨髓或外周血流式检测肿瘤细胞CD19表达阳性；
5.骨髓检查明确诊断为急性B淋巴细胞白血病且满足以下条件之一：
（1）难治性B-ALL：经规范的诱导方案化疗2疗程未获完全缓解者，或一线/多线挽救化疗后未达到完全缓解者；
（2）复发性B-ALL：首次缓解后12个月内复发，或一线/多线挽救化疗后复发；
（3）自体或异基因造血干细胞移植后复发；
此外，费城染色体阳性（Ph+）的受试者还应至少接受过2种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败，或不能耐受TKI治疗，或伴有t315i突变，对TKI类药物耐药；
6.骨髓细胞形态学检查骨髓原始、幼稚淋巴细胞比例＞5%；
7.入组前6个月内未接受造血干细胞移植；
8.器官功能储备良好：
（1）肌酐清除率（Cockcroft-Gault法）＞60 mL/min：男性肌酐清除率=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×肌酐(umol/L)]；女性肌酐清除率=[(140-年龄)×体重(kg)×0.85]/[0.818×肌酐(umol/L)]；
（2）血清ALT及AST＜2.5×ULN（肝转移病人AST及ALT≤5×ULN）；
（3）血清总胆红素＜1.5×ULN（Gilbert’s综合征≤3×ULN）；
（4）外周血绝对淋巴细胞计数（ALC）≥0.1×10^9/L；
（5）经超声心动图诊断受试者左心室射血分数（LVEF）＞50%，心超检查显示无有临床意义的心包积液；
（6）无有临床意义的胸腔积液；
（7）室内空气环境下基础指末氧饱和度＞92%；
9.育龄期女性受试者必须处于非哺乳期，有生育能力的女性筛选期的高敏感性血清妊娠试验或尿妊娠试验必须为阴性，所有受试者须在整个治疗期间和细胞回输治疗后2年内采用经医学认可的避孕措施(如宫内节育器，避孕药)，男性受试者还需避免精子捐献；
10.可建立所需的静脉通路，经研究者判断可进行外周血单个核细胞采集；
11.自愿签署知情同意书；
12.受试者能够与研究者良好地沟通，愿意并能够遵从试验计划，依照试验规定完成试验。

Inclusion criteria

1. Aged 18-70 years (including critical value), gender is not limited;
2. ECOG score <= 2 points;
3. Expected survival period >= 12 weeks;
4. Positive expression of CD19 in tumor cells detected by bone marrow or peripheral blood flow;
5. The bone marrow examination is clearly diagnosed as acute B lymphocytic leukemia and one of the following conditions is met:
(1) Refractory B-ALL: Those who have not achieved complete remission after 2 courses of standard induction chemotherapy, or those who have not achieved complete remission after first-line/multi-line salvage chemotherapy;
(2) Recurrent B-ALL: relapse within 12 months after the first remission, or relapse after first-line/multi-line salvage chemotherapy;
(3) Relapse after autologous or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation;
In addition, subjects with Philadelphia chromosome positive (Ph+) should have received at least 2 tyrosine kinase inhibitors (TKI) treatment failure, or can not tolerate TKI treatment, or accompanied by t315i mutation, resistant to TKI drugs ;
6. Morphological examination of bone marrow cells showed that the proportion of primitive and immature lymphocytes in the bone marrow was more than 5%;
7. Have not received hematopoietic stem cell transplantation within 6 months before enrollment;
8. Good organ function reserve:
(1) Creatinine clearance rate (Cockcroft-Gault method) > 60 mL/min: male creatinine clearance rate = [(140-age) x body weight (kg)]/[0.818 x creatinine (umol/L)]; female creatinine clearance rate = [(140-age) x body weight (kg) x 0.85]/[0.818 x creatinine (umol/L)];
(2) Serum ALT and AST<2.5xULN (AST and ALT<=5xULN in subjects with liver metastases);
(3) Serum total bilirubin <1.5xULN (Gilberts syndrome<=3xULN);
(4) Absolute lymphocyte count (ALC) in peripheral blood >= 0.1x10^9/L;
(5) Left ventricular ejection fraction (LVEF) >50% of subjects diagnosed by echocardiography, and no clinically significant pericardial effusion was found by echocardiography;
(6) No clinically significant pleural effusion;
(7) Under the indoor air environment, the oxygen saturation at the end of the base finger is more than 92%;
9. Female subjects of childbearing age must be in non-breastfeeding period, and the high-sensitivity serum pregnancy test or urine pregnancy test must be negative during the screening period of fertile females, all subjects must use medically approved contraceptive measures (such as intrauterine devices, contraceptives) throughout the treatment period and within 2 years after cell reinfusion, and male subjects should also avoid sperm donation;
10. The required venous access can be established, and the collection of peripheral blood mononuclear cells can be performed according to the judgment of the investigator;
11. Voluntarily sign the informed consent;
12. The subjects can communicate well with the investigator, are willing and able to follow the experimental plan, and complete the experiment in accordance with the experimental regulations.

排除标准：

1.单纯髓外白血病或单纯髓外复发；
2.白血病中枢神经系统累及CNS3；
3.患有其他恶性肿瘤，以下除外：已治愈的非黑色素瘤皮肤癌、宫颈癌原位癌、局限性前列腺癌、浅表性膀胱癌、导管原位癌，或其他无病生存超过5年的恶性肿瘤；
4.下列任意一项传染病检测结果为阳性：HIV；HCV；HBsAg；HBcAb阳性，同时检测到HBV DNA拷贝数阳性；TPPA；
5.入组前4周内接种过活疫苗；
6.入组前1周内接受过TKI治疗的Ph+ ALL；
7.既往接受CD19靶向治疗或CAR-T治疗或其他基因编辑T细胞治疗；
8.入组前4周内存在需要治疗的≥2级的急性移植物抗宿主病（graft versus host disease, GVHD）(Glucksberg标准)或广泛性慢性GVHD（西雅图标准），或经研究者判断可能需要在试验期间接受抗GVHD治疗者；
9.经研究者判断存在需要在试验期间使用系统性皮质类固醇治疗或其他免疫抑制药物治疗的合并症；或入组前4周内接受过异基因细胞疗法，如供体淋巴细胞回输（Donor Lymphocyte Infusion, DLI）；
10.入组前4周内接受过CNS定向放疗；
11.既往治疗引起的急性毒副反应未恢复至1级或以下（血液学毒性及脱发除外）；
12.已知对环磷酰胺或氟达拉滨存在危及生命的超敏反应或其他不耐受的情况或严重过敏体质；
13.活动性自身免疫性疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎、牛皮癣、多发性硬化症、炎症性肠病、桥本甲状腺炎等，仅通过激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退除外)；
14.入组前4周内接受过需要全身麻醉的大手术，或未从既往手术治疗中恢复并获得临床稳定，或预期在试验过程中需要进行全身麻醉的大手术；
15.在入组前28天内使用过其他临床试验药物；
16.入组前6个月内患有任何不稳定的循环系统疾病，包括但不限于不稳定型心绞痛、心肌梗死、心力衰竭[纽约心脏病协会（NYHA）分类≥III级]、需要药物治疗的严重心律失常，或入组前6个月内进行过心脏血管成形术或冠状动脉支架植入术后或心脏搭桥术；
17.存在中枢神经系统病史或疾病，如癫痫发作疾病、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病，或任何涉及CNS的自身免疫性疾病；
18.筛选时存在不可控的活动性感染（例如败血症、菌血症、真菌血症、病毒血症）；
19.研究者认为由于其他任何情况不适合参加本临床试验者。

Exclusion criteria：

1. Simple extramedullary leukemia or simple extramedullary relapse;
2. Leukemia central nervous system involving CNS3;
3. Suffering from other malignant tumors, except the following: cured non-melanoma skin cancer, cervical cancer in situ, localized prostate cancer, superficial bladder cancer, ductal carcinoma in situ, or other malignant tumors with a disease-free survival of more than 5 years;
4. The test result of any of the following infectious diseases is positive: HIV; HCV; HBsAg; HBcAb positive, and HBV DNA copy number is detected at the same time; TPPA;
5. Have been vaccinated with live vaccine within 4 weeks before enrollment;
6. Ph+ ALL who have received TKI treatment within 1 week before enrollment;
7. Previously received CD19 targeted therapy or CAR-T therapy or other gene editing T cell therapy;
8. Acute graft versus host disease (GVHD) (Glucksberg criteria) or extensive chronic GVHD (Seattle criteria) requiring treatment of grade >=2 within 4 weeks before enrollment, or those who may need to receive anti-GVHD therapy during the trial period as judged by the investigator;
9. According to the investigator's judgment, there are comorbidities that need to be treated with systemic corticosteroids or other immunosuppressive drugs during the trial; or have received allogeneic cell therapy within 4 weeks before enrollment, such as Donor Lymphocyte Infusion (DLI);
10. Received CNS-directed radiotherapy within 4 weeks before enrollment;
11. Acute toxic and side effects caused by previous treatment have not recovered to grade 1 or below (except for hematological toxicity and alopecia);
12. Known life-threatening hypersensitivity reactions or other intolerances to cyclophosphamide or fludarabine or severe allergic conditions;
13. Active autoimmune diseases (including but not limited to systemic lupus erythematosus, Sj?gren's syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, Hashimoto's thyroiditis, etc., except for hypothyroidism controllable by hormone replacement therapy alone);
14. Have received major surgery requiring general anesthesia within 4 weeks before enrollment, or have not recovered from previous surgical treatment and achieved clinical stability, or are expected to require major surgery under general anesthesia during the trial;
15. Have used other clinical trial drugs within 28 days before enrollment;
16. Suffering from any unstable circulatory system disease within 6 months before enrollment, including but not limited to unstable angina pectoris, myocardial infarction, heart failure [New York Heart Association (NYHA) classification >= grade III], severe cardiac arrhythmia requiring drug treatment, or cardiac angioplasty or coronary stenting or heart bypass surgery within 6 months prior to enrollment;
17. There is a history or disease of the central nervous system, such as seizure disorder, cerebrovascular ischemia/bleeding, dementia, cerebellar disease, or any autoimmune disease involving the CNS;
18. Uncontrollable active infection (such as sepsis, bacteremia, fungemia, viremia) at the time of screening;
19. The investigator believes that it is not suitable to participate in this clinical trial due to any other circumstances.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2021-10-25 00:00:00至 To 2025-02-28 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2021-12-06 00:00:00 至 To 2022-12-05 00:00:00  

干预措施：

Interventions：

组别：

1组

样本量：

3

Group：

Group 1

Sample size：

干预措施：

1.5x10^4CAR+T细胞/kg

干预措施代码：

Intervention：

1.5x10^4CAR+T cells/kg

Intervention code：

组别：

2组

样本量：

3

Group：

Group 2

Sample size：

干预措施：

3.0x10^4CAR+T细胞/kg

干预措施代码：

Intervention：

3.0x10^4CAR+T cells/kg

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 北京 

市(区县)：

  

Country：

China 

Province：

Beijing 

City：

 

单位(医院)：

北京大学第三医院 

单位级别：

三级甲等 

Institution
hospital：

Peking University Third Hospital

Level of the institution：

Tertiary A

国家：

 中国

省(直辖市)：

 北京 

市(区县)：

  

Country：

China 

Province：

Beijing 

City：

 

单位(医院)：

中国人民解放军总医院第五医学中心 

单位级别：

三级甲等 

Institution
hospital：

Fifth Medical Center of Chinese People's Liberation Army General Hospital

Level of the institution：

Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

剂量限制性毒性

指标类型：

主要指标

Outcome：

Dose limiting toxicity

Type：

Primary indicator

测量时间点：

28天内

测量方法：

Measure time point of outcome：

Within 28 days

Measure method：

指标中文名：

不良事件

指标类型：

主要指标

Outcome：

Adverse event

Type：

Primary indicator

测量时间点：

2年

测量方法：

Measure time point of outcome：

2 years

Measure method：

指标中文名：

总反应率

指标类型：

次要指标

Outcome：

Overall response rate

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

12周内

测量方法：

Measure time point of outcome：

Within 12 weeks

Measure method：

指标中文名：

受试者达到CR或CRi，且微小残留病（MRD）阴性的比率

指标类型：

次要指标

Outcome：

Percentage of subjects achieving CR or CRi and negative for minimal residual disease (MRD)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

12周内

测量方法：

Measure time point of outcome：

Within 12 weeks

Measure method：

指标中文名：

评估为CR或CRi的受试者比例

指标类型：

次要指标

Outcome：

Proportion of subjects assessed for CR or CRi

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

28（±2）天、12周时

测量方法：

Measure time point of outcome：

At 28 (+/-2) days and 12 weeks

Measure method：

指标中文名：

缓解持续时间（DOR）

指标类型：

次要指标

Outcome：

Duration of remission (DOR)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

2年内

测量方法：

Measure time point of outcome：

Within 2 years

Measure method：

指标中文名：

无进展生存（PFS）

指标类型：

次要指标

Outcome：

Progression-free survival (PFS)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

2年内

测量方法：

Measure time point of outcome：

Within 2 years

Measure method：

指标中文名：

总生存期（OS）

指标类型：

次要指标

Outcome：

Overall survival (OS)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

2年

测量方法：

Measure time point of outcome：

2 years

Measure method：

指标中文名：

外周血中产生GC019F抗体的发生率

指标类型：

次要指标

Outcome：

Incidence of GC019F antibody in peripheral blood

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

2年内

测量方法：

Measure time point of outcome：

Within 2 years

Measure method：

指标中文名：

外周血、脑脊液（如适用）中可能与细胞因子反应、神经毒性相关的细胞因子的水平

指标类型：

次要指标

Outcome：

Levels of cytokines in peripheral blood and cerebrospinal fluid (if applicable) that may be associated with cytokine response and neurotoxicity

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

24周

测量方法：

Measure time point of outcome：

24 weeks

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

Blood

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

标本中文名：

骨髓

组织：

Sample Name：

Bone marrow

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

标本中文名：

脑脊液

组织：

Sample Name：

Cerebrospinal fluid

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 70 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

不适用

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

Not Applicable

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

不公开/Private

盲法：

Blinding：

是否共享原始数据：

IPD sharing

No

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

不适用

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

Not Applicable

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

EDC数据库

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

EDC database

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

有/Yes

注册人：

Name of Registration：

  2021-12-13 11:43:38