ChiCTR2100053870 版本V1.3 版本创建时间2022/07/04 21:21:51 中国临床试验注册中心

审核状态：

Project audit state：

通过审核

Successful

注册号：

Registration number：

ChiCTR2100053870 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

2021-12-07 04:22:09 

注册时间：

Date of Registration：

2021-12-01 00:00:00 

注册号状态：

补注册

Registration Status：

Retrospective registration

注册题目：

一种新型 “R-ISV-RO”技术治疗晚期实体瘤的探索性临床研究

Public title：

Exploratory clinical trial of a novel 'R-ISV-RO' technique in the treatment of advanced solid tumors.

注册题目简写：

R-ISV-RO

English Acronym：

R-ISV-RO

研究课题的正式科学名称：

一种新型 “R-ISV-RO”技术治疗晚期实体瘤的探索性临床研究

Scientific title：

Exploratory clinical trial of a novel 'R-ISV-RO' technique in the treatment of advanced solid tumors.

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

李茹恬 

研究负责人：

刘宝瑞 

Applicant：

Rutian Li 

Study leader：

Baorui Liu 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

+86 13813863961

研究负责人电话：

Study leader's telephone：

+86 13770621908

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

rutianli@nju.edu.cn

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

baoruiliu@nju.edu.cn

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

江苏省南京市鼓楼区湖南路街道中山路321号南京大学医学院附属鼓楼医院

研究负责人通讯地址：

江苏省南京市鼓楼区湖南路街道中山路321号南京大学医学院附属鼓楼医院

Applicant address：

321 Zhongshan Road, Nanjing, Jiangsu, China

Study leader's address：

321 Zhongshan Road, Nanjing, Jiangsu, China

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

210008

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

210008

申请人所在单位：

南京鼓楼医院

Applicant's institution：

Nanjing Drum Tower Hospital

研究负责人所在单位：

南京鼓楼医院

Affiliation of the Leader：

Nanjing Drum Tower Hospital

是否获伦理委员会批准：

是/Yes

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

2021-133-02

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

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批准本研究的伦理委员会名称：

南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会

Name of the ethic committee：

Ethics Committee of Drum Tower Hospital Affiliated to Nanjing University Medical School

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

2021-05-27 00:00:00

伦理委员会联系人：

仇毓东

Contact Name of the ethic committee：

Yudong Qiu

伦理委员会联系地址：

江苏省南京市中山路321号

Contact Address of the ethic committee：

321 Zhongshan Road, Nanjing, Jiangsu, China

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

南京鼓楼医院

Primary sponsor：

Nanjing Drum Tower Hospital

研究实施负责（组长）单位地址：

江苏省南京市中山路321号

Primary sponsor's address：

321 Zhongshan Road, Nanjing, Jiangsu, China

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

江苏

市(区县)：

南京

Country：

China

Province：

Jiangsu

City：

Nanjing

单位(医院)：

南京鼓楼医院

具体地址：

中山路321号

Institution
hospital：

Nanjing Drum Tower Hospital

Address：

321 Zhongshan Road

经费或物资来源：

上海复宏汉霖生物制药有限公司

Source(s) of funding：

Shanghai Fuhong Hanlin Biopharmaceutical Co., Ltd.

Target disease：

Recurrent or metastatic solid tumor

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 II期临床试验 

Study phase：

2

研究设计：

单臂 

Study design：

Single arm 

研究目的：

评价“复合原位疫苗”策略（大分割放射治疗/R+瘤内注射RO免疫制剂/in situ vaccination, ISV）联合抗PD-1单抗用于晚期实体瘤治疗的疗效和安全性 主要目的：客观疗效和安全性 次要目的：评价远隔效应、免疫学机理与疗效的相关性  

Objectives of Study：

To evaluate the efficacy and safety of "RO in situ vaccine" strategy (large fractionated radiotherapy / R + intratumoral injection of immune agents / in situ vaccination,ISV) combined with anti-PD-1 monoclonal antibody in the treatment of advanced solid tumors. Primary purpose: objective efficacy and safety. Secondary purpose: to evaluate the correlation between distant effect, immunological mechanism and efficacy.

药物成份或治疗方案详述：

1、放疗：D1-D3、D22±2进行，共完成 4-7 次， 计划剂量5~8 Gy/次 ，总剂量为20-32 Gy； 2、瘤内注射免疫佐剂（RO）；分别在第3±2天、第6±2天、第22±2天及第28±2天给药； 3、药物治疗：第一周期：D1进行PD-1单抗治疗；PD-1单抗在放疗结束48小时内给药；第二周期开始：第一周期PD-1单抗用药后21天为第二周期D1，D1采用PD-1单抗治疗。 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

1. Radiotherapy: D1-D3, D22 ±2, 4-7 times, planned dose 5~8 Gy/ times, total dose 20-32 Gy; 2. Intratumoral injection of immunoadjuvant (RO); administration at 3 ±2 days, 6 ±2 days, 22 ±2 days and 28 ±2 days respectively; 3. Drug therapy: the first cycle: D1 patients will be treated with PD-1 monoclonal antibody; PD-1 monoclonal antibody will be given within 48 hours after radiotherapy. The beginning of the second cycle: 21 days after the administration of PD-1 monoclonal antibody in the first cycle,and D1 will be treated with PD-1 monoclonal antibody in the second cycle. 

纳入标准：

1、年龄18-80岁，性别男女均可；
2、ECOG 评分 0-2 分；
3、病理学确诊的复发或转移性实体瘤（包括但不限于胰腺癌，结直肠癌，肺癌，肝癌，胆管细胞癌，胃肠道间质瘤，淋巴瘤，头颈部肿瘤，胃癌，骨与软组织肉瘤，神经内分泌肿瘤等），标准治疗下仍发生疾病进展、或拒绝/不耐受标准治疗或缺乏有效标准治疗；
4、根据实体瘤缓解评价标准（RECIST1.1），有1个或以上可测量病灶；对于脑转移患者，脑外需有至少 1 个转移灶；至少有一个适合进行≥5Gy/f放疗且瘤内注射的病灶（由研究者判定是否适合放疗及瘤内注射）；
5、预期生存期≥12周；
6、主要脏器功能及骨髓功能正常，满足以下要求：
（1）血红蛋白80g/L（14 天内未输血）；
（2）中性粒细胞绝对计数≥1.5×10^9/L；
（3）血小板计数≥90×10^9/L；
（4）总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN）；
（5）谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)≤2.5 倍 ULN；如存在肝脏转移，则 ALT 和 AST≤5 倍 ULN；
（6）肌酐≤1.5 倍 ULN；
（7）左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥
50%；
（8）未曾接受抗凝治疗的患者凝血酶原时间国际标准化比值（INR）≤1.5，部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 倍 ULN。接受全量或胃肠外抗凝药物治疗的患者只要在进入临床研究前抗凝药物的剂量稳定至少 2 周，并且凝血检测试验的结果在当地治疗所限制的范围以内；
（9）入组前如果进行过任何方式的药物性抗肿瘤治疗，包括放疗、化疗、 分子靶向治疗及免疫治疗等，接受放疗的患者需要洗脱1周期及以上，接受药物治疗患者，需要洗脱≥5个半衰期以上；
（10）育龄妇女须在入组前14天内进行妊娠试验（血清或尿液）结果为阴性，且自愿在观察期间和末次给予研究药物后3个月内采用适当的方法避孕；对于男性，应为手术绝育或同意在观察期间和末次给予研究药物后3个月内采用适当方法避孕；
（11）接受前期治疗的毒性已恢复至≤1 级（如有手术，伤口已完全愈合）；
（12）患者自愿参加并签署知情同意书，预计依从性好，能按方案要求配。

Inclusion criteria

1. Subjects aged from 18 to 80 years old, regardless of gender;
2. Subjects with ECOG score of 0-2;
3. The patients with recurrent or metastatic solid tumors were confirmed by pathology (including but not limited to pancreatic cancer, colorectal cancer, lung cancer, liver cancer, cholangiocarcinoma, gastrointestinal stromal tumor, lymphoma, head and neck tumor, gastric cancer, bone and soft tissue sarcoma, neuroendocrine tumor, etc.), disease progression still occurs under standard treatment, or rejection / intolerance of standard treatment or lack of effective standard treatment;
4. According to the solid tumor remission evaluation criteria (RECIST1.1), there is one or more measurable lesions; for patients with brain metastasis, at least one metastasis is required; at least one focus is suitable for ≥ 5Gy/f radiotherapy and intratumoral injection (determined by the researchers whether it is suitable for radiotherapy and intratumoral injection);
5. Expected survival time ≥ 12 weeks;
6. Subjects with the main organ function and bone marrow function are normal, meeting the following requirements:
(1) Hemoglobin ≥90g/L(no blood transfusion within 14 days);
(2) Neutrophils≥ 1.5 × 10^9/L;
(3) Platelet≥ 90 × 10^9/L;
(4) Total bilirubin ≤ 1.5 times the upper limit of normal value (ULN);
(5) Glutamic pyruvic transaminase (ALT) and aspartate oxaloacetic transaminase (AST) ≤ 2.5 times ULN; if liver metastasis is present, ALT and AST ≤ 5times ULN;
(6) creatinine ≤ 1.5 times ULN;
(7) Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 50%;
(8) The international standardized ratio (INR) of prothrombin time (INR) and partial thromboplastin time (APTT) ≤ 1.5 times ULN in patients who had not received anticoagulant therapy. Patients who receive full or parenteral anticoagulant therapy as long as the dose of anticoagulant is stable for at least 2 weeks before entering the clinical study, and the results of coagulation test are within the limits of local treatment;
(9) If patients have received any form of drug anti-tumor therapy, including radiotherapy, chemotherapy, molecular targeted therapy and immunotherapy, patients receiving radiotherapy need to be eluted for 1 cycle or more, and patients receiving drug therapy need to be eluted for more than 5 half-lives;
(10) Women of childbearing age should undergo pregnancy test (serum or urine) negative within 14 days before enrollment, and voluntarily use appropriate methods of contraception during the observation period and within 3 months after the last study drug administration; for men, they should be sterilized or agree to use appropriate methods of contraception during the observation period and within 3 months after the last study drug administration;(11) Subjects with the toxicity of pre-treatment has recovered to ≤ 1 (if there is an operation, the wound has been completely healed);
(12) Patient voluntarily participated and signed the informed consent form, which is expected to have good compliance and can be matched according to the requirements of the scheme.

排除标准：

1、入组前 4 周内接受了主要手术（门诊小手术除外，如放置血管通路）；需要对要照射的骨病变进行手术固定，并指出要提供机械稳定；
2、即使经过药物治疗，高血压仍然控制不理想（收缩压持续升高≥150mmHg或舒张压≥100mmHg）；
3、患有未能控制的心脏临床症状或疾病，包括：（1）NYHA II及以上心力衰竭；（2）不稳定型心绞痛；（3）1年内发生过心肌梗死；（4）有临床意义的室上性或室性心律失常需要临床干预的患者；
4、患有任何活动性自身免疫疾病或自身免疫疾病史（如间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、心肌炎、肾炎、甲状腺功能 亢进、甲状腺功能降低（激素替代治疗后可纳入））；患有童年期哮喘已完全缓解且成人后无需任何干预或白癜风可纳入，需要支气管扩张剂进行医学干预的患者则不可纳入；
5、患有先天或后天免疫功能缺陷，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染 者，活动性乙型肝炎（HBV DNA ≥ 500 IU/ml），丙型肝炎（丙肝抗 体阳性，且HCV-RNA高于分析方法的检测下限）或合并乙肝和丙肝共同感染；
6、首次用药前4周内并发重度感染（如：需要静脉滴注抗生素、抗真菌或抗病毒药物），或在筛选期间/首次给药前出现不明原因 的发热>38.5℃；
7、入组前 6 个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等；
8、已知对任何试验药物过敏者；
9、妊娠、哺乳期患者，有生殖能力的患者不愿意采取有效的避孕措施；
10、既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫和痴呆；
11、已知无法控制的或有症状的活动性中枢神经系统（CNS）转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫、癌性脑膜炎、软脑膜疾病和/或进展性生长；
研究者认为不适合纳入的其他情况。包括且不限于伴有家庭或社会等因素，会影响到受试者的安全，或资料及样品的收集。

Exclusion criteria：

1. Major operations were performed within 4 weeks before enrollment (except minor outpatient surgery, such as placement of vascular access); surgical fixation of bone lesions to be irradiated was needed, and mechanical stability was pointed out;
2. Even after drug treatment, hypertension was not controlled satisfactorily (continuous increase of systolic blood pressure ≥ 150mmHg or diastolic blood pressure ≥ 100mmHg)
3. Patients with uncontrolled heart symptoms or diseases, including: (1) heart failure with NYHAII or above; (2) unstable angina pectoris; (3) myocardial infarction within 1 year; (4) patients with clinically significant supraventricular or ventricular arrhythmias requiring clinical intervention;
4. Patients with any active autoimmune disease or history of autoimmune disease (such as interstitial pneumonia, uveitis, enteritis, hepatitis, hypophysitis, vasculitis, myocarditis, nephritis, hyperthyroidism, hypothyroidism (which can be included after hormone replacement therapy). Patients with childhood asthma have been completely relieved and can be included in adults without any intervention or vitiligo, but not in patients who need bronchodilators for medical intervention;
5. Patients who suffer from congenital or acquired immune deficiency, such as human immunodeficiency virus (HIV) infection, active hepatitis B (HBV DNA ≥ 500IU/ml), hepatitis C (hepatitis C antibody positive, and HCV-RNA is higher than the lower limit of detection by analytical method) or co-infection of hepatitis B and hepatitis C.
6. Patients who severe infection within 4 weeks before first administration (e.g. intravenous infusion of antibiotics, antifungal or antiviral drugs), or unexplained fever > 38.5℃;
7. Patients with arteriovenous thrombosis events occurred within 6 months before admission, such as cerebrovascular accidents (including temporary ischemic attacks, cerebral hemorrhage, cerebral infarction), deep venous thrombosis and pulmonary embolism, etc.
8. Patients who are known to be allergic to any experimental drug;
9. Pregnant and lactating women.Patients with reproductive ability are not willing to take effective contraceptive measures;
10. Patients who have a clear history of neurological or mental disorders, including epilepsy and dementia.
11. Patients with known uncontrollable or symptomatic active central nervous system (CNS) metastasis, characterized by clinical symptoms, brain edema, spinal cord compression, cancerous meningitis, leptomeningeal disease and / or progressive growth.
Other conditions that the researchers believe are not suitable for inclusion. Including and not limited to family or social factors, which will affect the safety of the subjects, or the collection of data and samples.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2021-05-01 00:00:00至 To 2024-01-31 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2021-05-01 00:00:00 至 To 2024-12-31 00:00:00  

干预措施：

Interventions：

组别：

联合治疗组

样本量：

30

Group：

Combined therapy group

Sample size：

干预措施：

放疗+免疫佐剂（RO）+PD-1单抗

干预措施代码：

Intervention：

Radiotherapy + immune adjuvant (RO) + PD-1 mAb

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 江苏 

市(区县)：

 南京 

Country：

China 

Province：

Jiangsu 

City：

Nanjing 

单位(医院)：

南京大学医学院附属鼓楼医院 

单位级别：

三甲 

Institution
hospital：

The Affiliated Drum Tower Hospital to Medical School of Nanjing University

Level of the institution：

Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

目标病灶的客观缓解率

指标类型：

主要指标

Outcome：

objective response rate (ORR)

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

目标病灶的疾病控制率

指标类型：

次要指标

Outcome：

disease control rate(DCR)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

无进展生存期

指标类型：

次要指标

Outcome：

progression-free survival(PFS)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

疾病进展时间

指标类型：

次要指标

Outcome：

time to progression(TTP)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

总生存期

指标类型：

次要指标

Outcome：

overall survival time(OS)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

临床受益率

指标类型：

次要指标

Outcome：

clinical benefit rate(CBR)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

血液

组织：

肿瘤组织

Sample Name：

Blood

Tissue：

Tumor tissue

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

正在进行

Recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 80 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

无

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

Not used

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：

N/A

Blinding：

N/A

试验完成后的统计结果（上传文件）：

Calculated Results after
the Study Completed(upload file)：

是否共享原始数据：

IPD sharing

Yes

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

纸质版CRF

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

CRF

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

本课题有临床专用CRF表，专人进行纸质记录，保存于研究者处

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

Each patient is required to fill one CRF table, all the CRF tables saved by researchers.

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

有/Yes

注册人：

Name of Registration：

  2021-12-01 22:29:53