ChiCTR2100048778 版本V1.2 版本创建时间2022/03/26 08:38:18 中国临床试验注册中心

审核状态：

Project audit state：

通过审核

Successful

注册号：

Registration number：

ChiCTR2100048778 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

2022-02-21 22:19:04 

注册时间：

Date of Registration：

2021-07-16 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

耐碳青霉烯类革兰阴性菌所致的中枢神经系统感染患者中头孢他啶阿维巴坦钠的血脑屏障穿透性及药动学/药效学研究

Public title：

A study to evaluate blood-brain barrier Permeability and pharmacokinetic/pharmacodynamic of ceftazidime-avibactam in patients with carbapenem-resistant gram-negative bacterial central nervous system infection

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

耐碳青霉烯类革兰阴性菌所致的中枢神经系统感染患者中头孢他啶阿维巴坦钠的血脑屏障穿透性及药动学/药效学研究

Scientific title：

A study to evaluate blood-brain barrier Permeability and pharmacokinetic/pharmacodynamic of ceftazidime-avibactam in patients with carbapenem-resistant gram-negative bacterial central nervous system infection

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

李南洋 

研究负责人：

毛颖、张菁 

Applicant：

Li Nanyang 

Study leader：

Mao Ying, Zhang Jing 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

+86 21 52887926

研究负责人电话：

Study leader's telephone：

+86 21 52887927

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

linanyang@huashan.org.cn

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

13816357098@163.cn

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

上海市静安区乌鲁木齐中路12号

研究负责人通讯地址：

上海市静安区乌鲁木齐中路12号

Applicant address：

12 Urumqi Middle Road, Jing'an District, Shanghai,China

Study leader's address：

12 Urumqi Middle Road, Jing'an District, Shanghai,China

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

复旦大学附属华山医院一期临床研究室

Applicant's institution：

Phase I Clinical Research Center of Huashan Hospital, FudanUniversity

研究负责人所在单位：

复旦大学附属华山医院神经外科、一期临床研究室

Affiliation of the Leader：

Neurosurgery Department，Phase I Clinical Research Center

是否获伦理委员会批准：

是/Yes

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

2019临审第（475）号修正1

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

 查看附件View

批准本研究的伦理委员会名称：

华山医院伦理委员会

Name of the ethic committee：

Ethics Committee of Huashan Hospital

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

2021-06-22 00:00:00

伦理委员会联系人：

吴翠云

Contact Name of the ethic committee：

Wu Cuiyun

伦理委员会联系地址：

上海市静安区乌鲁木齐中路12号

Contact Address of the ethic committee：

12 Urumqi Middle Road, Jing'an District, Shanghai,China

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

+86 21 52888045

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

复旦大学附属华山医院

Primary sponsor：

Huashan Hospital, Fudan University

研究实施负责（组长）单位地址：

上海市乌鲁木齐中路12号

Primary sponsor's address：

12 Urumqi Middle Road, Jing'an District, Shanghai,China

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

上海

市(区县)：

Country：

China

Province：

Shanghai

City：

单位(医院)：

复旦大学附属华山医院

具体地址：

静安区乌鲁木齐中路12号

Institution
hospital：

Huashan Hospital, Fudan University

Address：

12 Urumqi Middle Road, Jing'an District

国家：

中国

省(直辖市)：

上海

市(区县)：

Country：

China

Province：

Shanghai

City：

单位(医院)：

上海市第十人民医院

具体地址：

静安区延长路301号

Institution
hospital：

Shanghai Tenth People's Hospital

Address：

301 Yanchang Road, Jingan District

经费或物资来源：

辉瑞Investigator sponsored research 研究者发起的研究 的基金资助

Source(s) of funding：

Funded by the Investigator Sponsored Research, Pfizer

Target disease：

Central Nervous System Infection

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 上市后药物 

Study phase：

4

研究设计：

连续入组 

Study design：

Sequential 

研究目的：

1.主要研究目的：研究头孢他啶阿维巴坦钠在神经外科术后细菌性脑膜炎/脑室炎成人患者中血和脑脊液中药物浓度及血脑屏障穿透性；2.次要研究目的： (1)分析药动学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/ PD)与疗效相关性，为头孢他啶阿维巴坦钠制定耐药革兰阴性菌所致脑膜炎/脑室炎的治疗方案提供参考； (2)初步评价细菌性脑膜炎/脑室炎的神经外科术后成人患者中应用头孢他啶阿维巴坦钠后的安全性。  

Objectives of Study：

1. Main research purpose: To study the drug concentration in blood and cerebrospinal fluid and the penetration of blood-brain barrier of ceftazidime avibactam sodium in adult patients with bacterial meningitis/ventriculitis after neurosurgery; 2. Secondary research purposes: (1) To analyze the correlation between pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) and efficacy, and to provide a therapeutic plan for ceftazidime and avibactam sodium to formulate a treatment plan for meningitis/ventriculitis caused by drug-resistant Gram-negative bacteria refer to; (2) Preliminary evaluation of the safety of ceftazidime and avibactam sodium in adult patients with bacterial meningitis/ventriculitis after neurosurgery.

药物成份或治疗方案详述：

 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

 

纳入标准：

1.在研究开始之前，获得患者或其法定代理人自愿签署经伦理委员会批准的知情同意书；
2.年龄18～80岁，男女不限；
3.神经外科术后患者；
4.临床诊断为细菌性脑膜炎/脑室炎住院患者，且脑脊液培养结果为耐碳氢酶烯类革兰阴性菌（不动杆菌属、窄食单胞菌属及产金属酶菌属除外）；（细菌性脑膜炎/脑室炎诊断依据详见附录1）
5.因病情需要脑脊液持续引流者（包含脑室外引流或腰大池引流等）；
6.入选前经抗菌治疗超过48小时，但感染症状和体征未缓解，脑脊液培养仍然阳性的患者亦可入组。

Inclusion criteria

1. Before the start of the study, the patients or their legal representatives voluntarily sign an informed consent form approved by the ethics committee;
2. Age 18 to 80 years old, male or female;
3. Patients after neurosurgery;
4. Hospitalized patients with clinical diagnosis of bacterial meningitis/ventriculitis, and the results of cerebrospinal fluid culture are carbamate-resistant gram-negative bacteria (except Acinetobacter, Stenotrophomonas and Metalloenzyme) ; (See appendix 1 for the basis of diagnosis of bacterial meningitis/ventriculitis)
5. Those who need continuous drainage of cerebrospinal fluid due to illness (including external ventricular drainage or lumbar cistern drainage, etc.);
6. Patients who have received antibacterial treatment for more than 48 hours before enrollment, but the symptoms and signs of infection are not relieved, and the cerebrospinal fluid culture is still positive can also be enrolled.

排除标准：

1. 已知或怀疑对活性物质或【成份】项中列出的任何辅料过敏、头孢菌素类抗生素、其他类型β-内酰胺类抗生素（如青霉素、单酰胺菌素或碳青霉烯类）等严重超敏者；
2. 生命体征不平稳或无法留取脑脊液标本；
3. Ommaya囊等装置在整个治疗过程中估计不能拔除或更换，需永久留置者；
4. 药物无法控制的癫痫持续状态，或可能影响到方案依从性的精神病症，或自杀危险者；
5. 有酒精滥用史者；
6. 有违禁药物滥用史者；
7. 脑脊液培养单纯革兰阳性菌、不动杆菌属、窄食单胞菌属、产金属酶菌属；
8.其他任何部位急性活动性感染；
9.中、重度肾功能减退患者，即内生肌酐清除率（CrCL）≤60mL/min； i.内生肌酐清除率（男）（mL/min）= (140-年龄)×体重(kg) / [0.818 ×血肌酐值(μmol/L)]ii.内生肌酐清除率（女）= 内生肌酐清除率（男）× 0.85
10. 肝功能检查异常者：入选前3天丙氨酸转氨酶（ALT）或者天门冬氨酸转氨酶（AST）≥ 5倍参考值上限，且入选前3天总胆红素或直接胆红素 ≥2倍参考值上限；
11. 有任何已知的严重影响免疫系统的疾病者，如：人类免疫缺陷病毒（HIV）的感染史；或进展期血液系统的恶性肿瘤；或脾切除等；
12. 女性妊娠期（尿妊娠试验阳性者）、哺乳期患者；
13. 研究者认为可能存在增加患者危险性或干扰临床研究的任何情况；
14. 入选前已参加过本临床研究并使用过研究药物的患者。

Exclusion criteria：

1. Known or suspected allergy to the active substance or any of the excipients listed in the [ingredients] item, cephalosporin antibiotics, other types of β-lactam antibiotics (such as penicillin, monoamidocin or carbapenem) ) and other severe hypersensitivity;
2. Unstable vital signs or inability to collect cerebrospinal fluid samples;
3. It is estimated that the Ommaya capsule and other devices cannot be removed or replaced during the entire treatment process and need to be permanently indwelled;
4. Status epilepticus that cannot be controlled by drugs, or psychiatric disorders that may affect program compliance, or persons at risk of suicide;
5. Those with a history of alcohol abuse;
6. Those with a history of drug abuse;
7. Cerebrospinal fluid culture of simple Gram-positive bacteria, Acinetobacter, Stenotrophomonas, Metalloenzyme;
8. Acute active infection in any other part;
9. Patients with moderate or severe renal impairment, that is, endogenous creatinine clearance (CrCL) <= 60mL/min; i. Endogenous creatinine clearance (male) (mL/min) = (140-age) x body weight (kg) / [0.818 x serum creatinine value (μmol/L)] ii. Endogenous creatinine clearance rate (female) = endogenous creatinine clearance rate (male) x 0.85;
10. Abnormal liver function test: alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) >= 5 times the upper limit of the reference value 3 days before enrollment, and total bilirubin or direct bilirubin >= 3 days before enrollment 2 times the upper limit of the reference value;
11. Anyone with any known disease that seriously affects the immune system, such as: history of human immunodeficiency virus (HIV) infection; or advanced hematological malignancies; or splenectomy;
12. Female pregnancy (urine pregnancy); test positive), lactating patients;
13. The investigator believes that there may be any circumstances that may increase the risk of patients or interfere with clinical research;
14. Patients who have participated in this clinical study and used the study drug before enrollment.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2021-03-04 00:00:00至 To 2023-12-30 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2021-07-19 00:00:00 至 To 2023-09-01 00:00:00  

干预措施：

Interventions：

组别：

1组

样本量：

20

Group：

Group 1

Sample size：

干预措施：

静脉输注头孢他啶阿维巴坦

干预措施代码：

Intervention：

Intravenous infusion of ceftazidime avibatan

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 上海 

市(区县)：

  

Country：

China 

Province：

Shanghai 

City：

 

单位(医院)：

复旦大学附属华山医院 

单位级别：

三级甲等 

Institution
hospital：

Huashan Hospital, Fudan University

Level of the institution：

Tertiary A

国家：

 中国

省(直辖市)：

 上海 

市(区县)：

  

Country：

China 

Province：

Shanghai 

City：

 

单位(医院)：

上海市第十人民医院 

单位级别：

三级甲等 

Institution
hospital：

Shanghai Tenth People's Hospital

Level of the institution：

Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

血药浓度

指标类型：

主要指标

Outcome：

Drug concentration in plasma

Type：

Primary indicator

测量时间点：

用药前3h内、用药后 1h、2h、2h15min、2h30min、3h、4h、6h、8h

测量方法：

LC-MS/MS

Measure time point of outcome：

Within 3h before administration, 1h, 2h, 2h15min, 2h30min, 3h, 4h, 6h, 8h after administration

Measure method：

LC-MS/MS

指标中文名：

脑脊液药物浓度

指标类型：

主要指标

Outcome：

Drug concentration in cerebrospinal fluid

Type：

Primary indicator

测量时间点：

用药前3h内、用药后0~1h、1~2h、2~3h、3~4h、4~6h、6~8h

测量方法：

LC-MS/MS

Measure time point of outcome：

Within 3h before administration, 0~1h, 1~2h, 2~3h, 3~4h, 4~6h, 6~8h after administration

Measure method：

LC-MS/MS

指标中文名：

早期临床应答

指标类型：

主要指标

Outcome：

Early clinical response

Type：

Primary indicator

测量时间点：

首剂给药后第3天（48~72h）

测量方法：

Measure time point of outcome：

Day 3 (48~72h) after the first dose

Measure method：

指标中文名：

早期微生物应答

指标类型：

主要指标

Outcome：

Early clinical response

Type：

Primary indicator

测量时间点：

首剂给药后第3天（48~72h）

测量方法：

Measure time point of outcome：

Day 3 (48~72h) after the first dose

Measure method：

指标中文名：

实验室检查

指标类型：

主要指标

Outcome：

Laboratory examination

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

生命体征

指标类型：

主要指标

Outcome：

Vital signs

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

体格检查

指标类型：

主要指标

Outcome：

Physical examination

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

不良事件

指标类型：

主要指标

Outcome：

Adverse effect

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

Blood

Tissue：

人体标本去向

 使用后保存  

说明

Fate of sample：

Preservation after use  

Note：

标本中文名：

脑脊液

组织：

Sample Name：

Cerebrospinal fluid

Tissue：

人体标本去向

 使用后保存  

说明

Fate of sample：

Preservation after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 80 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

本研究采用SAS9.4或以上版本软件按照区组随机，两组比例1:1产生随机表。

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

Block randomization will be performed using SAS9.4. Ratio ofthe two groups is 1:1.

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：

开放性研究

Blinding：

Open-label study

试验完成后的统计结果（上传文件）：

Calculated Results after
the Study Completed(upload file)：

是否共享原始数据：

IPD sharing

Yes

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

通过TrialOne公开原始数据，试验参与者通过访问权限共享受试者个人信息(https://phaseitest.huashan.org.cn/TrialOneTraining/WebSite/)

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

Original data will be published using TrialOne(https://phaseitest.huashan.org.cn/TrialOneTraining/WebSite/).Participants will share individual information of subjects via accessauthority

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

采用纸质病例记录表进行数据采集，数据库建库员建立TrialOne数据库，两名数据管理员独立进行双份录入。经核查、审核和锁定后交给上海韧致数据技术有限公司进行统计分析。原始记录和病例记录表将在复旦大学附属华山医院存放五年。

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

Data are collected using case record form (CRF) with printedversion. A database builder will develop the TrialOne database. CRF datawill be input to database by two data managers independently. Afterchecking, verification and locking, data will be transferred to ShanghaiRenzhi Data Technology Company for statistical analysis. Source data andCRF will be stored in Huashan Hospital affiliated to Fudan University forfive years.

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

无/No

注册人：

Name of Registration：

  2021-07-16 09:29:11