ChiCTR2100049493 版本V1.1 版本创建时间2022/03/11 17:17:49 中国临床试验注册中心

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注册号：

Registration number：

ChiCTR2100049493 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

2021-08-24 23:30:49 

注册时间：

Date of Registration：

2021-08-02 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

多纳非尼联合特瑞普利单抗、TACE和BAI对比多纳非尼联合特瑞普利单抗治疗肝细胞癌肺转移的有效性和安全性随机对照临床研究

Public title：

Donafenib and Toripalimab in combination with transarterial chemoembolization and bronchial arterial chemoinfusion Versus Donafenib and Toripalimab in the treatment of hepatocellular carcinoma with pulmonary metastasis： randomized controlled trial

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

多纳非尼联合特瑞普利单抗、TACE和BAI对比多纳非尼联合特瑞普利单抗治疗肝细胞癌肺转移的有效性和安全性随机对照临床研究

Scientific title：

Donafenib and Toripalimab in combination with transarterial chemoembolization and bronchial arterial chemoinfusion Versus Donafenib and Toripalimab in the treatment of hepatocellular carcinoma with pulmonary metastasis： randomized controlled trial

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

阎洁羽 

研究负责人：

段峰 

Applicant：

Yan JieYu 

Study leader：

Duan Feng 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

15001326589

研究负责人电话：

Study leader's telephone：

13910984586

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

mczlks@sina.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

duanfeng@vip.sina.com

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

北京市海淀区复兴路28号

研究负责人通讯地址：

北京市海淀区复兴路28号

Applicant address：

28 Fuxing Road, Haidian District, Beijing, China

Study leader's address：

28 Fuxing Road, Haidian District, Beijing, China

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

中国人民解放军总医院介入放射科

Applicant's institution：

Department of Interventional Radiology, Chinese People’s Liberation Army General Hospital

研究负责人所在单位：

Affiliation of the Leader：

是否获伦理委员会批准：

是/Yes

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

S2021-397-01

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

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批准本研究的伦理委员会名称：

中国人民解放军总医院医学伦理委员会

Name of the ethic committee：

Chinese People's Liberation Army General Hospital medical Ethics Committee

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

2013-08-26 00:00:00

伦理委员会联系人：

白楠

Contact Name of the ethic committee：

Bai Nan

伦理委员会联系地址：

北京市海淀区复兴路28号

Contact Address of the ethic committee：

28 Fuxing Road, Haidian District, Beijing, China

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

中国人民解放军总医院介入放射科

Primary sponsor：

Department of Interventional Radiology, Chinese People’s Liberation Army General Hospital

研究实施负责（组长）单位地址：

北京市海淀区复兴路28号

Primary sponsor's address：

28 Fuxing Road, Haidian District, Beijing, China

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

北京

市(区县)：

Country：

China

Province：

Beijing

City：

单位(医院)：

中国人民解放军总医院

具体地址：

海淀区复兴路28号

Institution
hospital：

Department of Interventional Radiology, Chinese People’s Liberation Army General Hospital

Address：

28 Fuxing Road, Haidian District

经费或物资来源：

自筹

Source(s) of funding：

Self-fund

Target disease：

Hepatocellular carcinoma

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 上市后药物 

Study phase：

4

研究设计：

随机平行对照 

Study design：

Parallel 

研究目的：

评价多纳非尼联合特瑞普利单抗、肝动脉灌注化疗栓塞术和支气管动脉灌注化疗对比多纳非尼联合特瑞普利单抗治疗肝细胞癌肺转移患者的有效性和安全性。  

Objectives of Study：

To evaluate the efficacy and safety of donafenib combined with triprizumab, hepatic arterial infusion chemoembolization, and bronchial arterial infusion chemoembolization compared with donafenib combined with triprizumab in the treatment of patients with lung metastasis of hepatocellular carcinoma.

药物成份或治疗方案详述：

 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

 

纳入标准：

1. 签署书面知情同意书，而且能够遵守方案规定的访视及相关程序。
2. 年龄≥18周岁且≤80周岁。
3. 经临床诊断（参考《中国原发性肝癌诊疗指南（2019）》）或病理组织/细胞学诊断的肝细胞癌的患者
4. 存在且仅存在肺转移病灶，无其他器官转移；
5. 受试者不适宜通过肝切除术或消融术行根治性治疗；
6. 肝内肿瘤病灶可行TACE治疗（病灶最大径≤10cm，并且病灶数目≤10)，肿瘤无大血管侵犯；
7. 肺转移病灶适合行支气管动脉灌注化疗治疗；
8. 受试者既往同一病灶接受过不多于2-3次TACE治疗；既往接受TACE治疗的患者其治疗应答须为CR且肿瘤复发应在TACE治疗结束后6个月以上；
9. 既往未接受过肺动脉灌注化疗；
10. 根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST V1.1），至少有1个未经局部治疗的，或经过局部治疗后明确进展的可测量病灶。
11. Child-Pugh 评分A级。
12. ECOG体力状态评分0或1分。
13. 预期生存时间≥12周。
14 育龄期女性受试者或性伴侣为育龄期女性的男性受试者，需在整个治疗期及治疗期后6个月采取有效的避孕措施。
15. 具有充分的器官和骨髓功能，入组前7天内实验室检查值符合下列要求(获得实验室检查的前14天内不允许给予任何血液成分、细胞生长因子、白蛋白及其他纠正治疗的药物)，具体如下：
(1) 血常规：绝对中性粒细胞计数（absolute neutrophil count, ANC）≥1.5×10^9/L；血小板计数（platelet, PLT）≥50×10^9/L；血红蛋白含量（hemoglobin, HGB）≥8.5 g/dL。
(2) 肝功能：血清总胆红素（total bilirubin, TBIL）≤3×正常上限（upper limit of normal value, ULN）；丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transferase, AST）≤5×ULN；血清白蛋白≥28 g/L；碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）≤5×ULN。
(3) 肾功能：血清肌酐（creatinine, Cr）≤ 1.5×ULN
(4) 凝血功能：国际标准化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5倍ULN，且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5倍ULN。

Inclusion criteria

1. Patients and / or family members agreed to join clinical trials and signed informed consent.
2. Aged 18 to 80 years;
3. Pathology or radiologyhepatocellular carcinoma （Guidelines for Diagnosis and Treatment of Primary Liver Cancer in China 2019）;
4. There are metastatic lesions only in the lung, and no metastases in other organs;
5. Subjects are not suitable for radical treatment by hepatectomy or ablation;
6. Intrahepatic tumor lesions can be treated with TACE (the maximum diameter of lesions ≤10cm, and the number of lesions ≤10) without invasion of large vessels;
7. Bronchial arterial infusion chemotherapy is suitable for lung metastases;
8. Subjects have received no more than 2-3 TACE treatments for the same lesion in the past;Patients who had previously received TACE should have a CR response and relapse should occur more than 6 months after the end of TACE treatment.
9. No previous pulmonary artery infusion chemotherapy;
10. According to RECIST V1.1, at least one measurable lesion that not locally treated or progressed after local treatment;
11. Child-Pugh A;
12. ECOG≤1;
13. Life expectancy≥12 week;
14. Female subjects of reproductive age or male subjects whose sexual partner is a female of reproductive age should take effective contraceptive measures throughout the treatment period and 6 months after the treatment period.
15. Adequate organ and bone marrow function: laboratory test values meet the following requirements within 7 days prior to enrollment (no blood components, cell growth factors, albumin and other corrective therapy drugs are allowed within 14 days prior to laboratory test):
a) absolute neutrophil count, ANC≥1.5×10^9/L, platelet, PLT≥50×10^9/L, hemoglobin, HGB≥8.5 g/dL;
b) total bilirubin, TBIL≤3×ULN, alanine aminotransferase, ALT and aspartate transferase, AST≤5×ULN, serum Alb≥28 g/L, alkaline phosphatase, ALP≤5×ULN;
c) creatinine, Cr）≤ 1.5×ULN ;
d) INR≤ 1.5×ULN and APTT≤ 1.5×ULN.

排除标准：

1. 组织学包含纤维板层肝细胞肝癌、肉瘤样肝细胞肝癌、胆管癌等成分。
2. 有肝性脑病病史，或有肝移植病史。
3. 有临床症状或需要引流的胸水、腹水、心包积液，仅影像学显示少量胸水、腹水、心包积液且无症状可以入选。
4. 急性或者慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染者，乙型肝炎病毒（HBV） DNA>2000IU/ml或104拷贝/ml；丙型肝炎病毒（HCV）RNA> 103拷贝/ml；乙肝表面抗原（HbsAg）与抗HCV抗体同时阳性。
5. 有症状的中枢神经转移。对于无症状脑转移或脑转移病灶经过治疗后症状稳定的患者，只要符合下列所有标准，可参与本项研究：中枢神经系统之外有可测量的病灶；无中脑、脑桥、小脑、脑膜、延髓或脊髓转移；保持临床稳定状态至少4周；首剂研究药物前两周停止糖皮质激素治疗。
6. 既往6个月内出现过门静脉高压导致的食管或胃底静脉曲张出血事件。有门静脉高压证据（包括影像学检查发现脾大）者3个月内必须接受内镜检查，评估为重度静脉曲张者不能入选。
7. 既往3个月内发生任何危及生命的出血事件，包括需要输血治疗、手术或局部治疗、持续药物治疗。
8. 既往6个月内动、静脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史。植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成，经过常规抗凝治疗后血栓稳定者除外。允许预防性使用小剂量阿司匹林、低分子肝素。
9. 不可控制的高血压, 经最佳医学治疗后收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg，高血压危象或高血压脑病病史。
10. 症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级II-IV级）。症状性或控制不佳的心律失常。QT间期延长，QTc>450ms(男性) ，QTc>470ms(女性)。
11. 严重出血倾向或凝血功能障碍，或正在接受溶栓治疗。
12. 既往6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史，肠梗阻病史（包括需要肠外营养的不完全肠梗阻），炎性肠病或广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，并发慢性腹泻）、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻。
13. 间质性肺炎、药物性肺炎、特发性肺炎或活动性肺炎病史。允许放射治疗区域内放射性肺炎。
14. 活动性肺结核(TB)，正在接受抗结核治疗或者首次研究用药前1年内接受过抗结核治疗者。
15. 人免疫缺陷病毒（HIV）感染者（HIV 1/2抗体阳性）。
16. 处于活动期或临床控制不佳的严重感染。在首次研究用药前4周内有重度感染，包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗。
17. 活动性的需要系统治疗的自身免疫性疾病或既往2年内的该病病史（在近2年之内不需系统治疗的白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退以及仅需要胰岛素替代治疗的I型糖尿病患者可以入选）。已知原发性免疫缺陷病史。仅存在自身免疫抗体阳性的患者需根据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病。
18. 既往4周之内使用过免疫抑制药物，不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素）、允许因治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等疾病的呼吸困难症状临时使用糖皮质激素。
19. 既往4周之内或计划在研究期间接受减毒活疫苗。
20. 既往4周之内接受过系统性免疫刺激剂治疗。
21. 既往4周之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸或开腹手术）或者未愈合的伤口、溃疡或骨折。
22. 不受控制的代谢紊乱或其它非恶性肿瘤器官或全身性疾病或癌症继发反应，并可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性。
23. 可能会导致以下结果的其它急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检测值异常：增加研究参与或研究药物给药的相关风险，或者干扰研究结果的解读，而且根据研究者的判断将患者列为不符合参加本研究的资格。
24. 在首次给药前5年内诊断为其他恶性肿瘤，不包括经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌。如果给药前5年以上诊断为其他恶性肿瘤或肝癌，需对复发转移病灶进行病理学或细胞学诊断。
25. 既往接受过任何抗PD-1、抗PD-L1/L2抗体、抗CTLA4抗体，或其他免疫治疗。既往接受过抗VEGF和/或VEGFR、RAF、MEK、PDGFR、FGFR等信号通路的靶向治疗。
26. 已知对于任何抗体药物、小分子靶向药物成分过敏；或既往对其他单克隆抗体产生过严重过敏反应。
27. 在开始研究治疗之前28周内接受过试验用药物治疗。
28. 妊娠或哺乳的女性患者。
29.弥漫性肿瘤病变（包括肝内和肺内）；
30.肝外转移或癌栓侵犯至门静脉主干、门静脉一级分支，或累及肠系膜上静脉，下腔静脉癌栓；
31.既往4周内接受过针对肝癌的局部治疗；
32.既往同一病灶接受过3次以上的TACE治疗。

Exclusion criteria：

1. Contains fibroblastic layer hepatocellular carcinoma, sarcomatoid hepatocellular carcinoma, bile duct carcinoma and other components.
2. A history of hepatic encephalopathy or a history of liver transplantation.
3. Patients with hydrothorax, ascites and pericardial effusion with clinical symptoms or need drainage.
4. Acute or chronic active hepatitis b or c infection: HBV DNA>2000IU/ml or 104 /ml HCV RNA> 103 /ml HbsAg+ and HCVAb +.
5. Symptomatic central nervous metastasis. Patients with asymptomatic brain metastases or brain metastases whose symptoms are stable after treatment may participate in this study as long as they meet all the following criteriameasurable lesions outside the central nervous systemNo mesencephalon, pons, cerebellum, meninges, medulla oblongata, or spinal cord metastasesRemain clinically stable for at least 4 weeksGlucocorticoid therapy was discontinued two weeks before the first dose of the study drug.
6. Varicose bleeding of esophageal or gastric fundus caused by portal hypertension has occurred in the past 6 months.
7. Any life-threatening bleeding event that has occurred within the previous 3 months, including the need for blood transfusion, surgery or topical treatment, and continued medication.
8. Previous history of vte events, including myocardial infarction, unstable angina pectoris, cerebrovascular accident or transient ischemic attack, pulmonary embolism, deep venous thrombosis, or any other serious thromboembolism, within 6 months. Except for those with stable thrombus after routine anticoagulant therapy, there are cases of catheter-derived thrombosis or superficial venous thrombosis. Preventive use of low dose aspirin and low molecular weight heparin is permitted.
9. Uncontrolled hypertension, systolic blood pressure ≥150mmHg or diastolic blood pressure ≥100mmHg after optimal medical treatment, hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy history.
10. Symptomatic congestive heart failure (New York heart association grade II-IV). Symptomatic or poorly controlled arrhythmias. QT interval was prolonged, QTc>450ms(male), QTc>470ms(female).
11. Severe bleeding tendency or coagulation dysfunction, or receiving thrombolytic treatment.
12. A history of gastrointestinal perforations and/or fistulas, intestinal obstruction (including incomplete intestinal obstruction requiring parenteral nutrition), inflammatory bowel disease or extensive bowel resection (partial colectomy or extensive small bowel resection with chronic diarrhea), crohn's disease, ulcerative colitis, or chronic diarrhea within 6 months.
13. History of interstitial pneumonia, drug pneumonia, idiopathic pneumonia or active pneumonia. Radiation therapy is permitted in the area of radioactive pneumonia.
14. Active tuberculosis (TB), who are receiving anti-tb treatment or who received anti-tb treatment within 1 year prior to the first study.
15. Human immunodeficiency virus (HIV) infection (HIV 1/2 antibody positive).
16. A severe infection that is active or clinically poorly controlled.Severe infections, including but not limited to hospitalization for infection, bacteremia, or complications of severe pneumonia, occurred 4 weeks before the first study.
17. Autoimmune disease requiring systematic treatment or a history of the disease within 2 years. A history of primary immunodeficiency is known. Patients with only positive autoantibodies will be asked to confirm the presence of autoimmune disease at the discretion of the investigator. (vitiligo, psoriasis, hair loss or graves' disease who did not require systematic treatment, Hypothyroidism requiring only thyroid hormone replacement therapy and type 1 diabetes requiring only insulin replacement therapy, are eligible).
18. Immunosuppressive drugs have been used within 4 weeks, excluding nasal, inhaled or other topical glucocorticoids or physiological doses of systemic glucocorticoids. Temporary use of glucocorticoids is permitted for the treatment of dyspnea symptoms of asthma, chronic obstructive pulmonary disease and other diseases.
19. Live attenuated vaccine was received within 4 weeks or planned during the study period.
20. Systemic immunostimulant therapy was received within 4 weeks.
21. Previous major surgery (craniotomy, thoracotomy, or laparotomy) within 4 weeks or unhealed wounds, ulcers, or fractures.
22. Uncontrolled metabolic disorders or other non-malignant organ or systemic disease or cancer secondary reactions and may result in higher medical risk and/or uncertainty in survival evaluation.
23. Other acute or chronic conditions, psychiatric disorders, or laboratory abnormalities that may increase the risk of study participation or administration of the study drug, or interfere with the interpretation of the study results, and classify patients as ineligible to participate in the study at the discretion of the investigator.
24. Other malignancies were diagnosed within 5 years prior to the first administration, excluding radical basal cell carcinoma of the skin, skin squamous cell carcinoma and/or radical resection of carcinoma in situ. If other malignancies or liver cancer are diagnosed more than 5 years before administration, a pathological or cytological diagnosis of the relapsed and metastatic lesions is required.
25. Previous experience with any anti-pd-1, anti-pd-l1 /L2 antibody, anti-ctla4 antibody, or other immunotherapy. Previously received targeted therapy against VEGF and/or VEGFR, RAF, MEK, PDGFR, FGFR and other signaling pathways.
26. Known to be allergic to any antibody-targeted drug or small-molecular-targeted drug ingredient; Or have a history of severe allergic reactions to other monoclonal antibodies.
27. Treated with experimental drugs for 28 weeks prior to starting the study.
28. Women during pregnancy and lactation.
29. Diffuse neoplastic lesions (including intrahepatic and pulmonary);
30. Extrahepatic metastasis or tumor thrombus invasion to the main portal vein or primary portal vein branch, or involvement of superior mesenteric vein or tumor thrombus of inferior vena cava;
31. Have received local treatment for liver cancer within the past 4 weeks;
32. Have received TACE treatment for the same lesion more than 3 times in the past.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2021-09-01 00:00:00至 To 2024-09-01 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从From 2021-09-01 00:00:00 至 To 2024-09-01 00:00:00  

干预措施：

Interventions：

组别：

试验组

样本量：

65

Group：

experimental group

Sample size：

干预措施：

TACE、BAI联合多纳非尼和特瑞普利单抗

干预措施代码：

Intervention：

TACE、BAI combined with donafinib and triprizumab

Intervention code：

组别：

对照组

样本量：

65

Group：

control group

Sample size：

干预措施：

多纳非尼联合特瑞普利单抗

干预措施代码：

Intervention：

donafinib and triprizumab

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 北京 

市(区县)：

  

Country：

China 

Province：

Beijing 

City：

 

单位(医院)：

中国人民解放军总医院 

单位级别：

三级甲等 

Institution
hospital：

PLA General Hospital

Level of the institution：

Tertiary A

国家：

 中国

省(直辖市)：

 天津 

市(区县)：

  

Country：

China 

Province：

Tianjin 

City：

 

单位(医院)：

天津肿瘤医院 

单位级别：

三级甲等 

Institution
hospital：

Tianjin Medical University Cancer Institute & Hospital

Level of the institution：

Tertiary A

国家：

 中国

省(直辖市)：

 河北 

市(区县)：

 石家庄 

Country：

China 

Province：

Heibei 

City：

Shijiazhuang 

单位(医院)：

白求恩国际和平医院 

单位级别：

三级甲等 

Institution
hospital：

Bethune International Peace Hospital

Level of the institution：

Tertiary A

国家：

 中国

省(直辖市)：

 山西 

市(区县)：

  

Country：

China 

Province：

Shanxi 

City：

 

单位(医院)：

山西医科大学第一医院 

单位级别：

三级甲等 

Institution
hospital：

The First Hospital of Shanxi Medical University

Level of the institution：

Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

无进展生存时间

指标类型：

主要指标

Outcome：

progression-free survival time

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

总生存时间

指标类型：

次要指标

Outcome：

overall survival time

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

客观缓解率

指标类型：

次要指标

Outcome：

objective response rate

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

至疾病进展时间

指标类型：

次要指标

Outcome：

time to disease progression

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

疾病控制率

指标类型：

次要指标

Outcome：

disease control rate

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

blood

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 80 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

采取区组随机化方法，固定区组长度，区组长度采用2，用execl表中“RANDBETWEEN”函数，产生“0-90”之间的随机数。在每个区组内分别按随机数字顺序，顺序前1位的分到试验组，顺序在后1位的分到对照组。每个中心按照各自的随机分配表进行受试者的分配，可以最大程度保证随机性。

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

Block randomization method is adopted to fix the area length, and the area length is 2. The "Randbetween" function in the table EXECL is used to generate random numbers between "0 and 90".In order of random numbers, each area group was assigned to the experimental group in the first place, and t

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

不公开/Private

盲法：

Blinding：

是否共享原始数据：

IPD sharing

No

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

文章发表

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

the article published

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

CRF

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

CRF

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

无/No

注册人：

Name of Registration：

  2021-08-02 12:23:47