ChiCTR2000032293 版本V1.1 版本创建时间2020/04/25 11:16:28 中国临床试验注册中心

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注册号：

Registration number：

 ChiCTR2000032293 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

 2020-04-25 11:15:14 

注册时间：

Date of Registration：

 2020-04-25 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

特瑞普利单抗（PD-1单抗）联合AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）一线治疗晚期胰腺癌的Ib/II期临床试验

Public title：

An open-label, single-arm, phase Ib/II study of combination of toripalimab(PD-1 antibody), nab-paclitaxel, and gemcitabine as the first-line treatment for patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

特瑞普利单抗联合AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）一线治疗晚期胰腺癌的Ib/II期临床试验

Scientific title：

An open-label, single-arm, phase Ib/II study of combination of toripalimab, nab-paclitaxel, and gemcitabine as the first-line treatment for patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

成科 

研究负责人：

曹丹 

Applicant：

Ke Cheng 

Study leader：

Dan Cao 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

 +86 13880019463

研究负责人电话：

Study leader's
telephone：

+86 18980605963

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

 183818128@qq.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

 caodan316@163.com

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

四川省成都市国学巷37号四川大学华西医院腹部肿瘤科

研究负责人通讯地址：

四川省成都市国学巷37号

Applicant address：

37 Guoxue Lane, Chengdu, Sichuan, China

Study leader's address：

37 Guoxue Lane, Chengdu, Sichuan, China

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

四川大学华西医院腹部肿瘤科

Applicant's institution：

Department of abdominal oncology, West China Hospital, Sichuan University

研究负责人所在单位：

四川大学华西医院腹部肿瘤科

Affiliation of the Leader：

Department of abdominal oncology, West China Hospital, Sichuan University

是否获伦理委员会批准：

是

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

 2019年临床试验（上市）审（41）号

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

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批准本研究的伦理委员会名称：

四川大学华西医院临床试验伦理委员会

Name of the ethic committee：

West China Hospital of Sichuan University Clinical Trail Ethics Committee

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

 2020-02-28 00:00:00

伦理委员会联系人：

Contact Name of the ethic committee：

伦理委员会联系地址：

Contact Address of the ethic committee：

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

四川大学华西医院

Primary sponsor：

West China Hospital of Sichuan University

研究实施负责（组长）单位地址：

四川大学华西医院

Primary sponsor's address：

West China Hospital of Sichuan University

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

四川

市(区县)：

Country：

China

Province：

Sichuan

City：

单位(医院)：

四川大学华西医院

具体地址：

四川省成都市国学巷37号

Institution
hospital：

West China Hospital, Sichuan University

Address：

37 Guoxue Lane, Wuhou District, Chengdu

经费或物资来源：

None known

Source(s) of funding：

None known

研究疾病：

晚期胰腺癌  

Target disease：

advanced pancreatic cancer

研究疾病代码：

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 I期+II期 

Study phase：

1-2

研究设计：

横断面 

Study design：

Cross-sectional 

研究目的：

主要目的 在未经全身治疗过的不可手术切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者中评价特瑞普利单抗（PD-1单抗）联合AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）一线治疗的安全性和总生存期（OS）。 次要目的 ? 在未经全身治疗过的不可手术切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者中评价特瑞普利单抗（PD-1单抗）联合AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗的客观缓解率（ORR）； ? 在未经全身治疗过的不可手术切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者中评价特瑞普利单抗（PD-1单抗）联合AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗的疾病控制率（DCR）； ? 在未经全身治疗过的不可手术切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者中评价特瑞普利单抗（PD-1单抗）联合AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗的无进展生存期（PFS）； ? 在未经全身治疗过的不可手术切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者中评价特瑞普利单抗（PD-1单抗）联合AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗后的手术转化率及R0手术切除率； ? 在未经全身治疗过的不可手术切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者中评价特瑞普利单抗（PD-1单抗）联合AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗的疗效相关预测因素与疗效的相关性； 探索性目的 ? 探索肿瘤组织中DNA错配修复蛋白（MMR）表达、PD-L1表达、肿瘤组织中TIL数量、肿瘤EBV小RNA（EBER）（ISH法），患者外周血中T细胞亚群（CD3,CD4,CD8绝对数计数）、外周血中肿瘤标志物、热休克蛋白90α，血清中EBV-EAD(早期抗原)-IgG，EBV-VCA(衣壳抗原)-IgA等作为预测性生物标记物与肿瘤反应的关系； ? 探索患者的肿瘤组织或外周血中ctDNA经过外显子测序后TMB结果、外周血中T细胞受体多样性、肿瘤组织中T细胞受体克隆情况对接受特瑞普利单抗（PD-1单抗）联合AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗患者的预后指导和疗效预测价值。  

Objectives of Study：

Primary purpose To evaluate the safety and overall survival (OS) of the first-line treatment of toripalimab combined with AG regimen (albumin paclitaxel + gemcitabine) in patients with unresectable locally advanced or metastatic pancreatic cancer. Secondary purpose The objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), progression free survival time (PFS), surgical conversion rate, R0 surgical resection rate, and the correlation between prognosis factors and efficacy were evaluated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer who were not resected by systemic therapy. Exploratory purpose To explore the expression of DNA mismatch repair protein (MMR), PD-L1, TIL, EBV microRNA (EBER) and T cell subsets (CD3, CD4) in peripheral blood of patients, CD8 absolute count), tumor markers in peripheral blood, heat shock protein 90 α, ebv-ead (early antigen) - IgG, ebv-vca (capsid antigen) - IgA were used as predictive biomarkers in relation to tumor response; To explore the value of TMB results after exon sequencing of ctDNA in tumor tissue or peripheral blood, the diversity of T-cell receptor in peripheral blood, and the cloning of T-cell receptor in tumor tissue for the prognosis guidance and efficacy prediction of patients treated with trepril MAb (PD-1 mAb) combined with Ag regimen.

药物成份或治疗方案详述：

 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

 

纳入标准：

1) 性别：男性或女性；
2) 年龄：18~80岁之间；
3) 未经全身治疗过的不可手术切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者，需要有组织学或细胞学证实；对于不可手术切除的判断参考《胰腺癌综合诊治指南（2018版）》中不可切除胰腺癌的标准进行判定，并需要经影像科医师和/或外科医师进行判定；
4) 第一次给药时距重大手术或创伤后至少4周，且伤口必须完全愈合；较小手术操作或创伤（例如组织芯活检或细针抽吸）后至少1周；
5) ECOG 体力评分0-2；
6) 预计生存时间≥3个月；
7) 骨髓功能满足：ANC≥1.5×109/L，HB≥90 g/L（允许输血），PLT≥80×109/L；
8) 肝功能满足：ALT≤3×ULN，AST≤3×ULN，TBIL≤2×ULN（肝转移或肝癌患者ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN，TBIL≤2×ULN），Child-Pugh评分≤7分；
9) 肾功能满足：尿酸<500 μmol/L，血肌酐<1.7 mg/dL，蛋白尿≤2+或≤2g/24h，肾小球滤过率（GFR）≥60 ml/min/1.73m2；
10) 国际标准化凝血酶原时间/部分促凝血酶原激酶时间（PT-INR/PTT）≤1.5×ULN。血清钠、钾、钙、镁水平≤1级标准（NCI-CTCAE（4.0版））；
11) 心电图提示QTc间期≤480ms；
12) 无自身免疫疾病病史以及目前正合并自身免疫性疾病；
13) 受试者必须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署了书面的知情同意书；
14) 受试者能够与研究者进行良好的沟通并能够依照方案规定完成研究。

Inclusion criteria

1) Gender: male or female;

2) Age: 18-80 years old;

3) Non resectable local advanced or metastatic pancreatic cancer patients without systemic treatment need to be confirmed by histology or cytology; for the judgment of non resectable pancreatic cancer, refer to the standard of non resectable pancreatic cancer in the guide for comprehensive diagnosis and treatment of pancreatic cancer (2018 version), and need to be judged by imaging doctors and / or surgeons;

4) The first administration time should be at least 4 weeks after major operation or trauma, and the wound must be completely healed; at least 1 week after minor operation or trauma (such as tissue core biopsy or fine needle aspiration);

5) ECoG physical strength score 0-2;

6) Estimated survival time ≥ 3 months;

7) The functions of bone marrow were as follows: ANC ≥ 1.5 × 109 / L, Hb ≥ 90 g / L (blood transfusion allowed), PLT ≥ 80 × 109 / L;

8) Liver function: ALT ≤ 3 × ULN, AST ≤ 3 × ULN, TBIL ≤ 2 × ULN (ALT ≤ 5 × ULN, AST ≤ 5 × ULN, TBIL ≤ 2 × ULN) and child Pugh score ≤ 7;

9) Renal function: uric acid < 500 μ mol / L, serum creatinine < 1.7 mg / dl, proteinuria ≤ 2 + or ≤ 2G / 24h, glomerular filtration rate (GFR) ≥ 60 ml / min / 1.73m2;

10) The international standard prothrombin time / partial prothrombin kinase time (PT-INR / PTT) is less than 1.5 × ULN. Serum sodium, potassium, calcium and magnesium levels ≤ level 1 standard (nci-ctcae (version 4.0));

11) ECG showed QTc interval ≤ 480ms;

12) There is no history of autoimmune diseases and the autoimmune diseases are being combined;

13) The subjects must have informed consent to the study before the trial, and signed the written informed consent voluntarily;

14) The subjects were able to communicate well with the researchers and complete the study according to the protocol.

排除标准：

1) 可能损害受试者接受方案规定治疗能力的严重、未控制的医学障碍或活动性感染，包括但不限于HIV检测阳性、活动性结核、HBV的DNA拷贝数＞103/ml（不超过104/ml）；
2) 患者5年内有其他恶性肿瘤病史（皮肤基底细胞癌，原位宫颈癌除外）；
3) 已知或疑似新发脑转移的受试者：具有提示发生脑转移体征或症状的受试者不允许参与研究，除非经CT或MRI排除了脑转移。但脑转移病灶已控制的受试者可以入选（放射治疗后至少4周内没有放射性进展和/或手术切除治疗后没有出现神经症状或体征）；
4) 试验期间必须同时采用其他化疗、靶向治疗、激素疗法、免疫治疗方案、放疗（局部对症放疗除外）或中药用于抗肿瘤治疗；
5) 患者既往使用过或者正在使用化疗、FAK抑制剂类药物或抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137或抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体（包括伊匹单抗或任何其他针对T细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物）；
6) 在进行本研究第一次给药前7天内诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天给药超过10毫克强的松或等效物）或任何其他形式的免疫抑制治疗；
7) 影像学显示肿瘤累及重要血管、神经；
8) 患者在进行第一次本研究药物治疗前的30天内接种活疫苗。活疫苗的例子包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。允许使用注射用季节性流感疫苗等杀死病毒的疫苗，但不允许使用鼻内流感疫苗（如氟雾剂）等减毒活疫苗；
9) 不可控制的高血压（指治疗后收缩压>150 mmHg和/或舒张压>100 mmHg）；
10) LVEF < 50%；
11) 明显的心脏疾病，包括充血性心力衰竭（NYHA分级III-IV），既往发生过心肌梗死或6个月内发生过不能控制的心绞痛；
12) 需要治疗的心律不齐，包括房颤，室上性心动过速，室性心动过速或室颤，经复查确认的ECG异常并经研究者判断需要进行临床干预或治疗；
13) 近6个月内发生过出血性或血栓栓塞事件的病史，例如脑血管意外（包括一过性缺血性发作）、肺栓塞，肿瘤自发性大出血；
14) 28天以内或预计末次给药后28天内需要手术治疗；
15) 有难以控制的第三腔隙积液，例如大量的胸腔积液或腹水；
16) 既往发生过胃肠穿孔或怀疑有胃肠穿孔的可能；
17) 研究者判断，试验期间必须使用的合并用药可能会影响本品的代谢：例如强CYP 3A4抑制剂或诱导剂，主要经由CYP 3A4、2C8、2C9、2C19或2D6代谢以及治疗指数较低的药物；
18) 孕期或哺乳期妇女；
19) 育龄期受试者试验期间至末次给药后3个月内不愿意避孕；
20) 在试验前4周内参加了任何药物或医疗器械的临床试验；
21) 研究者认为不应纳入。

Exclusion criteria：

1) Serious, uncontrolled medical barriers or active infections that may impair the ability of subjects to receive the treatment specified in the protocol, including but not limited to HIV positive, active tuberculosis, HBV DNA copies ＞ 103 / ml (not more than 104 / ml);

2) The patient had a history of other malignancies within 5 years (except for basal cell carcinoma of skin, cervical carcinoma in situ);

3） Subjects with known or suspected new brain metastasis: subjects with signs or symptoms suggestive of brain metastasis are not allowed to participate in the study unless brain metastasis is excluded by CT or MRI. However, subjects whose brain metastases have been controlled can be selected (no radiation progression within at least 4 weeks after radiotherapy and / or no neurological symptoms or signs after surgical resection);

4) During the trial, other chemotherapy, targeted therapy, hormone therapy, immunotherapy, radiotherapy (except for local symptomatic radiotherapy) or traditional Chinese medicine must be used for anti-tumor treatment;

5) The patient has used or is using chemotherapy, FAK inhibitors or anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 or anti cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 (CTLA-4) antibodies (including epimab or any other antibody or drug targeting T cell co stimulation or checkpoint pathway);

6) During the 7 days prior to the first administration of this study, the patient was diagnosed with immune deficiency or was receiving chronic systemic steroid treatment (more than 10 mg prednisone or equivalent per day) or any other form of immunosuppressive treatment;

7) Imaging showed that the tumor involved important blood vessels and nerves;

8) The patients were vaccinated within 30 days before the first treatment. Examples of live vaccines include, but are not limited to, measles, mumps, rubella, varicella / zoster (varicella), yellow fever, rabies, BCG and typhoid vaccines. It is allowed to use seasonal influenza vaccine for injection to kill the virus, but it is not allowed to use live attenuated vaccine such as intranasal influenza vaccine (such as FluMist);

9) Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure > 150 mmHg and / or diastolic blood pressure > 100 mmHg after treatment);

10) LVEF < 50%

11) Significant heart diseases, including congestive heart failure (NYHA class III-IV), previous myocardial infarction or uncontrolled angina within 6 months;

12) Arrhythmia requiring treatment, including atrial fibrillation, supraventricular tachycardia, ventricular tachycardia or ventricular fibrillation, ECG abnormalities confirmed by reexamination and judged by the researchers need clinical intervention or treatment;

13) History of hemorrhagic or thromboembolic events in the past 6 months, such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attack), pulmonary embolism, spontaneous massive hemorrhage of tumor;

14) Surgical treatment is required within 28 days or within 28 days after the last administration;

15) There are uncontrollable third cavity effusions, such as massive pleural effusion or ascites;

16) There was gastrointestinal perforation in the past or the possibility of gastrointestinal perforation was suspected;

17) In the judgment of the researchers, the combination drugs that must be used during the trial may affect the metabolism of the product: for example, strong CYP3A4 inhibitors or inducers are mainly metabolized through CYP3A4, 2c8, 2C9, 2c19 or 2d6, and the drugs with low treatment index;

18) Pregnant or lactating women;

19) Subjects of childbearing age were not willing to use contraception from the trial period to 3 months after the last administration;

20) Participate in clinical trials of any drug or medical device within 4 weeks before the trial;

21) researchers believe that it should not be included.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2020-05-01 00:00:00至 To 2023-04-30 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从 From 2020-05-01 00:00:00 至 To 2023-04-30 00:00:00

干预措施：

Interventions：

组别：

治疗组

样本量：

 54

Group：

Case series

Sample size：

干预措施：

特瑞普利单抗联合AG方案

干预措施代码：

Intervention：

toripalimab plus nab-paclitaxel, and gemcitabine

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 四川 

市(区县)：

  

Country：

China

Province：

Sichuan

City：

单位(医院)：

 四川大学华西医院 

单位级别：

 三甲医院 

Institution
hospital：

West China Hospital, Sichuan University

Level of the institution：

Tertiary A Hospital

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

总生存时间

指标类型：

主要指标

Outcome：

Overall survival

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

blood

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 80 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

非随机

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

Not random

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：

Blinding：

试验完成后的统计结果（上传文件）：

Calculated Results after
the Study Completed(upload file)：

是否共享原始数据：

IPD sharing

否No

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

四川大学华西医院His系统

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

His system of West China Hospital of Sichuan University

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

病例记录表

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

Case Record Form, CRF

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

有/Yes

注册人：

Name of Registration：

  2020-04-25 11:13:54