ChiCTR2000031389 版本V1.3 版本创建时间2020/03/29 23:19:46 中国临床试验注册中心

审核状态：

Project audit state：

通过审核

Successful

注册号：

Registration number：

 ChiCTR2000031389 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

 2020-03-29 23:16:14 

注册时间：

Date of Registration：

 2020-03-29 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

托法替布治疗活动性干燥综合征合并间质性肺病的前瞻性、随机、对照、开放性研究

Public title：

A randomized, open-label controlled trial for tofacitinib in the treatment of patients with active sjogren's syndrome interstitial lung disease

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

托法替布治疗活动性干燥综合征合并间质性肺病的前瞻性、随机、对照、开放性研究

Scientific title：

A randomized, open-label controlled trial for tofacitinib in the treatment of patients with active sjogren's syndrome interstitial lung disease

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

蒲金呈 

研究负责人：

王璇 

Applicant：

Pu Jincheng 

Study leader：

Wang Xuan 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

 +86 17717344514

研究负责人电话：

Study leader's
telephone：

+86 13918745569

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

 1910829@tongji.edu.cn

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

 xuan2018@tongji.edu.cn

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

上海市普陀区新村路389号

研究负责人通讯地址：

上海市普陀区新村路389号

Applicant address：

389 Xincun Road, Putuo District, Shanghai, China

Study leader's address：

389 Xincun Road, Putuo District, Shanghai, China

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

同济大学附属同济医院

Applicant's institution：

Tongji Hosipital, Tongji University School of Medicine

研究负责人所在单位：

同济大学附属同济医院

Affiliation of the Leader：

Tongji Hosipital, Tongji University School of Medicine

是否获伦理委员会批准：

否

Approved by ethic committee：

No

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

批准本研究的伦理委员会名称：

Name of the ethic committee：

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

 2013-08-26 00:00:00

伦理委员会联系人：

Contact Name of the ethic committee：

伦理委员会联系地址：

Contact Address of the ethic committee：

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

同济大学附属同济医院

Primary sponsor：

Tongji Hosipital, Tongji University School of Medicine

研究实施负责（组长）单位地址：

上海市普陀区新村路389号

Primary sponsor's address：

389 Xincun Road, Putuo District, Shanghai, China

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

上海

市(区县)：

普陀

Country：

China

Province：

Shanghai

City：

Putuo

单位(医院)：

同济大学附属同济医院

具体地址：

上海市普陀区新村路389号

Institution
hospital：

Tongji Hosipital, Tongji University School of Medicine

Address：

389 Xincun Road

经费或物资来源：

同济大学附属同济医院

Source(s) of funding：

Tongji Hosipital, Tongji University School of Medicine

研究疾病：

干燥综合征；间质性肺病  

Target disease：

Sjogren's syndrome; Interstitial lung disease

研究疾病代码：

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 探索性研究/预试验 

Study phase：

0

研究设计：

随机平行对照 

Study design：

Parallel 

研究目的：

主要目的：评估给药52周后托法替布对干燥综合征合并间质性肺病的疗效是否与环磷酰胺（Cyclophosphamide,CYC）+硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）相当。 次要目的：通过前瞻性、随机、对照、开放、单中心临床试验，评估托法替布与经典治疗药物环磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）治疗原发性干燥综合征合并间质性肺病的疗效与安全性，探讨托法替布的适合人群、临床疗效指标、对机体细胞免疫与体液免疫功能影响、可能具有的临床副反应，为以后临床应用治疗干燥综合征合并间质性肺病提供依据。  

Objectives of Study：

Main objective: to compare the efficacy of tofacitinib and Cyclophosphamide (CYC) + Azathioprine (AZA) in treating sjojol syndrome with interstitial lung disease after 52 weeks of administration. Secondary objective: through the prospective, randomized, controlled, open, single center clinical trials, assessment method for the tofacitinib and the classic treatment Cyclophosphamide for the treatment of primary sjogren's syndrome with interstitial lung disease curative effect and security, explore the method for tofacitinib suits the crowd, the clinical curative effect, influence on organism cellular immunity and humoral immunity function, may have a clinical side effects, for the clinical application of treatment of sjogren's syndrome with interstitial lung disease.

药物成份或治疗方案详述：

 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

 

纳入标准：

（1）年龄18-75岁；
（2）符合pSS的2002年或2012或2016年分类标准（见附录2）；
（3）符合间质性肺病诊断标准（见附录3）；
（4）存在劳力性呼吸困难，满足Mahler呼吸困难改良指数任务分级2级（见附录4）
（5）肺功能：用力肺活量（forced vital capacity，FVC）占预计值≥45%、一氧化碳弥散量（Diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO）占预计值≥30%、一秒用力呼气容积（Forced expiratory volume in one second，FEV1）/FVC>65%；
（6）筛选时如使用糖皮质激素，剂量在醋酸泼尼松30mg/d（或等量其他类型）以下者；
（7）未使用过免疫抑制剂（包括但不局限于CYC、CsA、AZA、FK-506、甲氨蝶呤、来氟米特、霉酚酸酯等）或筛选时已停药≥3个月；使用HCQ的患者，其HCQ剂量稳定达3个月及以上；
（8）筛选时未使用生物制剂（包括但不局限于利妥昔单抗、英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普等）或已停药≥3个月者；
（9）使用N-乙酰半胱氨酸（如易维适、富露施）的患者，其药物剂量稳定达3个月及以上；
（10）育龄女性的尿妊娠试验必须为阴性。从筛选期开始至最后一次使用研究药物，有生育能力的女性及男性都必须自愿使用公认有效的避孕措施；
（11）能够阅读、理解并给出书面的知情同意。

Inclusion criteria

(1) Aged 18-75 years;
(2) According to the 2002 or 2012 or 2016 classification criteria (see appendix 2) diagnosed as pSS;
(3) Meet the diagnostic criteria of interstitial lung disease (see appendix 3);
(4) Presence of exertional dyspnea, meeting Mahler dyspnea improvement index task grade 2 (see appendix 4);
(5) Lung function: forced vital capacity (FVC) accounts for 45% or more of the estimated value; Diffusing capacity of carbon monoxide (DLCO) accounts for 30% or more of the estimated value; forced expiratory volume in one second (FEV1) /FVC>65%;
(6) If glucocorticoid is used at the time of screening, the dose is less than 30mg/d prednisone acetate (or equivalent of other types);
(7) No immunosuppressants were used (including but not limited to CYC, CsA, AZA, fk-506, methotrexate, leflurmet, mycophenolate, etc.) or no drugs were used for >=3 months at the time of screening; In patients receiving HCQ, the dose of HCQ was stable for 3 months or more;
(8) Those who did not use biological agents at the time of screening (including but not limited to rituximab, infliximab, adamumab, etanercept, etc.) or who had stopped taking drugs for >=3 months;
(9) The dosage of n-acetylcysteine (e.g., aminotrophia, fulushi) was stable for 3 months or more;
(10) The urine pregnancy test for women of child-bearing age must be negative. From the beginning of the screening period to the last use of the study drug, both fertile women and men must voluntarily use the recognized effective contraceptive method;
(11) Ability to read, understand and give written informed consent.

排除标准：

1. 处于间质性肺病急性加重期(acute exacerbation of interstitial pneumonitis，AEIP)的患者；
2. 动脉血气分析提示呼吸衰竭；
3. 合并间质性肺病以外的其他肺部病变，评价标准如下：
(1) 合并中重度肺动脉高压需要特殊治疗者：由风湿免疫科专家评估；
(2) 在过去6个月内有吸烟史或仍在吸烟者；
(3) 存在其他严重肺部病变临床表现者，如肺部肿物或活动性肺部感染等；
(4) 肺组织活检、肺泡灌洗或HRCT提示间质性肺病以外的其他严重肺部病变者；
4. 合并其他风湿免疫性疾病（包括但不局限于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肌病、系统性硬化症、原发性胆汁性肝硬化等）；
5. 有严重心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统病变者，评价标准如下：
(1) 心脏疾病：失代偿的心功能不全或难治性高血压（经过改善生活方式和使用利尿剂在内的足够剂量、合理搭配、至少三种降压药联合治疗后仍不能将收缩压和舒张压控制在目标水平的高血压）患者；筛查时心电图(ECG)异常，且研究者认为该异常具有临床意义并且可能会给患者参加本研究带来不可接受的风险；
(2) 肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)和或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≥2倍正常参考值上限（ULN）；
(3) 肾功能：合并肾小管和/或肾间质病变，或肾功能不全：血肌酐≥ULN或肾小球滤过率(eGFR)<60ml/min/1.73m2；
(4) 白细胞(WBC)计数<3×10^9/L（包括N<1×10^9/L或L<0.5×10^9/L）和/或血红蛋白(Hb)<90g/L和/或血小板(PLT)计数<80×10^9/L；
(5) 其他严重疾病：如肿瘤等；
6. 存在活动性感染，糖皮质激素及免疫抑制治疗可使病情加重者；
7. 乙型肝炎病毒表面抗原阳性，或丙肝抗体阳性；
8. 妊娠及哺乳期女性，或育龄期无法保证有效避孕者；
9. 精神疾患或其他原因不能配合治疗者；
10. 过敏体质或多种药物过敏者；
11. 已知托法替布、糖皮质激素、CTX过敏或不耐受者。

Exclusion criteria：

1. Patients diagnosed as acute exacerbation of interstitial pneumonitis(AEIP);
2. Arterial blood gas analysis suggested respiratory failure;
3. Pulmonary lesions other than interstitial lung disease were associated with the following criteria:
(1) Patients with moderate to severe pulmonary hypertension requiring special treatment were assessed by rheumatology specialists;
(2) Smoked in the past 6 months or still smoking;
(3) Patients with clinical manifestations of other severe lung diseases, such as lung masses or active lung infections;
(4) Lung biopsy, alveolar lavage or HRCT suggested other serious lung lesions other than interstitial lung disease;
4. Merger of other rheumatoid immune diseases (including but not limited to rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, inflammatory myopathy, systemic sclerosis, primary biliary cirrhosis, etc.);
5. For patients with severe heart, liver, kidney and other important organs as well as diseases of blood and endocrine system, the evaluation criteria are as follows:
(1) Heart disease: patients with decompensated cardiac dysfunction or refractory hypertension (hypertension that cannot control systolic and diastolic blood pressure at the target level after adequate dosage, reasonable combination, and at least three antihypertensive drugs combined with improved lifestyle and diuretics; Abnormal electrocardiogram (ECG) at the time of screening, which the investigators consider to be clinically significant and may pose an unacceptable risk to patients participating in the study;
(2) Liver function: alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST)>=2 ULN;
(3) Renal function: renal tubules and/or renal interstitial lesions, or renal insufficiency: serum creatinine >=ULN or glomerular filtration rate (eGFR)<60ml/min/1.73m2;
(4) White blood cell (WBC) count < 3 x 10^9/L (including N < 1 x 10^9/L or L < 0.5 * 10^9/L) and/or hemoglobin (Hb) < 90 g/L and/or platelet count (PLT) < 80 x 10^9/L;
(5) Other serious diseases, such as tumors;
6. The presence of active infection, glucocorticoid and immunosuppressive therapy can make the condition worse;
7. Positive hepatitis b virus surface antigen, or positive hepatitis c antibody;
8. Pregnant and lactating women or those of childbearing age who cannot guarantee effective contraception;
9. People with mental disorders or other causes who cannot cooperate with treatment;
10. Allergic constitution or allergic to a variety of drugs;
11. Known allergy or intolerance to tofatib, glucocorticoid, CTX.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2020-07-01 00:00:00至 To 2023-06-30 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从 From 2020-07-01 00:00:00 至 To 2021-06-30 00:00:00

干预措施：

Interventions：

组别：

托法替布治疗组

样本量：

 60

Group：

Experimental group

Sample size：

干预措施：

口服托法替布 5mg bid

干预措施代码：

Intervention：

Oral tofatib 5mg bid

Intervention code：

组别：

对照组

样本量：

 60

Group：

Control group

Sample size：

干预措施：

CYC 序贯 AZA（CYC 静脉注射，AZA 口服 50-100mg/d）

干预措施代码：

Intervention：

Sequential administration of AZA by CYC (intravenous administration of CYC, oral administration of AZA 50-100mg/d)

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 上海 

市(区县)：

 普陀 

Country：

China

Province：

Shanghai

City：

Putuo

单位(医院)：

 同济大学附属同济医院 

单位级别：

 三甲医院 

Institution
hospital：

Tongji Hosipital, Tongji University School of Medicine

Level of the institution：

Tertiary A Hospital

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

用力肺活量

指标类型：

主要指标

Outcome：

Forced vital capacity, FVC

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

肺部高分辨率CT评分

指标类型：

次要指标

Outcome：

Lung High Resolution CT(HRCT) score

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

肺一氧化碳弥散量

指标类型：

次要指标

Outcome：

Diffusion capacity for carbon monoxide of lung(DLCO)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

血气分析

指标类型：

次要指标

Outcome：

Arterial blood gas analysis

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

呼吸困难评分

指标类型：

次要指标

Outcome：

Dyspnea score

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

欧洲抗风湿联盟干燥综合征活动指数

指标类型：

次要指标

Outcome：

EULAR Sjogren's Syndrome Disease Activity Index(ESSDAI)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

咳嗽症状评分

指标类型：

次要指标

Outcome：

Cough symptom score

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

血清 IgG、C3、C4、ANA、RF 滴度

指标类型：

次要指标

Outcome：

Serum concentrations of IgG, C3, C4, ANA and RF

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

减少糖皮质激素用量

指标类型：

次要指标

Outcome：

Reduced glucocorticoid use

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

激素减量速度、剂量≤7.5mg/d 维持超过 90 天的比例

指标类型：

次要指标

Outcome：

Glucocorticoid reduction rate, dose <=7.5mg/d maintained for more than 90 days

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

外周血免疫细胞谱

指标类型：

次要指标

Outcome：

Peripheral immune cell spectrum

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

血清、痰液中炎症、生物标记物

指标类型：

次要指标

Outcome：

Inflammation and biomarkers in serum and sputum

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

Blood

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

标本中文名：

痰液

组织：

Sample Name：

Sputum

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 75 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

简单随机化（随机数字表）

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

Simple randomization (table of random numbers)

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：

Blinding：

试验完成后的统计结果（上传文件）：

Calculated Results after
the Study Completed(upload file)：

是否共享原始数据：

IPD sharing

是Yes

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

试验完成后6个月内通过网络平台

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

Internet platform, within six month after the completion of the trial

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

数据采集使用病例记录表，数据管理使用电子采集和管理系统

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

Data acquisition using Case Record Form （CRF）,and data management using electronic collection and management system

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

有/Yes

注册人：

Name of Registration：

  2020-03-29 23:10:17