ChiCTR2400085250 版本V1.0 版本创建时间2024/06/04 08:28:56 中国临床试验注册中心

审核状态：

Project audit state：

通过审核

Successful

注册号：

Registration number：

 ChiCTR2400085250 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

 2024-06-04 08:28:51 

注册时间：

Date of Registration：

 2024-06-04 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

多西环素用于肝内胆管癌标准治疗后进展病人的安全性、耐受性和初步疗效评价的单中心、剂量递增和队列扩展的单臂、开放标签的I/IIa期临床研究

Public title：

A single-center, dose-escalation, and cohort-expanding single-arm, open-label Phase I/IIa clinical study evaluating the safety, tolerability, and initial efficacy of doxycycline in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma that progresses after standard treatment

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

多西环素用于肝内胆管癌标准治疗后进展病人的安全性、耐受性 和初步疗效评价的单中心、剂量递增和队列扩展的单臂、开放标签的I/IIa期临床研究

Scientific title：

A single-center, dose-escalation, and cohort-expanding single-arm, open-label Phase I/IIa clinical study evaluating the safety, tolerability, and initial efficacy of doxycycline in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma that progresses after standard treatment

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

干晓杰 

研究负责人：

周伟平 

Applicant：

Gan Xiaojie 

Study leader：

Zhou Weiping 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

 +86 139 1313 1909

研究负责人电话：

Study leader's
telephone：

+86 136 0161 6763

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

 852495907@qq.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

 ehphwp@126.com

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

上海市杨浦区长海路225号

研究负责人通讯地址：

上海市杨浦区长海路225号

Applicant address：

225 Changhai Road, Yangpu District, Shanghai

Study leader's address：

225 Changhai Road, Yangpu District, Shanghai

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

 200438

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

 200438

申请人所在单位：

海军军医大学第三附属医院(上海东方肝胆外科医院)

Applicant's institution：

The Third Affiliated Hospital of Naval Medical University (Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital)

研究负责人所在单位：

海军军医大学第三附属医院(上海东方肝胆外科医院)

Affiliation of the Leader：

The Third Affiliated Hospital of Naval Medical University (Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital)

是否获伦理委员会批准：

是

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

 EHBHKY2024-H003-P001

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

 查看附件View

批准本研究的伦理委员会名称：

海军军医大学第三附属医院伦理学委员会

Name of the ethic committee：

Medical Ethics Committee of the Third Affiliated Hospital of Naval Medical University

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

 2024-04-25 00:00:00

伦理委员会联系人：

邰小云

Contact Name of the ethic committee：

Tai Xiaoyun

伦理委员会联系地址：

上海市杨浦区长海路225号海军军医大学第三附属医院

Contact Address of the ethic committee：

The Third Affiliated Hospital of Naval Medical University, 225 Changhai Road, Yangpu District, Shanghai

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

 +86 152 2139 0719

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院）

Primary sponsor：

The Third Affiliated Hospital of Naval Medical University (Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital)

研究实施负责（组长）单位地址：

上海市杨浦区长海路225号

Primary sponsor's address：

225 Changhai Road, Yangpu District, Shanghai

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

上海市

市(区县)：

杨浦区

Country：

China

Province：

Shanghai

City：

Yangpu District

单位(医院)：

海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院）

具体地址：

上海市杨浦区长海路225号

Institution
hospital：

The Third Affiliated Hospital of Naval Medical University (Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital)

Address：

225 Changhai Road, Yangpu District, Shanghai

经费或物资来源：

国家自然科学基金

Source(s) of funding：

National Natural Science Foundation of China

研究疾病：

晚期肝内胆管癌  

Target disease：

Advanced intrahepatic cholangiocarcinoma

研究疾病代码：

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 I期+II期 

Study phase：

1-2

研究设计：

单臂 

Study design：

Single arm 

研究目的：

多西环素是传统药物，具有良好的安全性，我们前期发现多西环素对胆管细胞癌（尤其是肿瘤组织内SPDEF高表达时）具有很好的抑制效果，本研究主要是确定多西环素抗肿瘤治疗时的最大耐受剂量（MTD）和/或II期推荐剂量（RP2D），观察长程使用多西环素的不良反应，以及观察使用多西环素对一线化疗联合PD-1单抗无反应或耐药胆管癌患者的初步抗肿瘤效应。 I期（剂量递增研究）： 1.观察并确定多西环素对化疗联合PD-1单抗无反应或耐药肝内胆管癌患者的安全性和耐受性：剂量限制性毒性（DLT）事件、所有的不良事件等； 2.确定多西环对化疗联合PD-1单抗无反应或耐药肝内胆管癌患者的使用剂量，即最大耐受剂量（MTD）和/或II期推荐剂量（RP2D）。 3.评价超常规剂量（400mg/天、600mg/天、800mg/天或者MTD剂量）的多西环素在肝内胆管癌患者中的药代动力学（PK）特征和药效动力学（PD）特征，常规剂量（200mg/天）使用时药物的药代动力学和药效动力学均可参考既往资料。 IIa期（队列扩展研究）： 1.观察多西环素在RP2D下对化疗联合PD-1单抗无反应或耐药胆管癌患者的安全性和耐受性 2.观察多西环素在RP2D下对化疗联合PD-1单抗无反应或耐药胆管癌患者的初步抗肿瘤效应。  

Objectives of Study：

Doxycycline is a traditional drug with good safety. We previously found that doxycycline has a good inhibitory effect on bile duct cell carcinoma (especially when SPDEF is highly expressed in tumor tissues). This study is mainly to determine the maximum tolerated dose (MTD) and/or Phase II recommended dose (RP2D) of doxycycline in anti-tumor therapy. To observe the adverse reactions of long-term doxycycline use, and to observe the initial anti-tumor effects of doxycycline use on patients with first-line chemotherapy combined with PD-1 monoclonal antibody. Phase I (Dose escalation study) : 1. To observe and determine the safety and tolerability of doxycycline in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma that did not respond or was resistant to chemotherapy combined with PD-1 monoclonal antibody: dose-limited toxicity (DLT) events, all adverse events, etc.; 2. To determine the dosage of doxycycline for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma who do not respond or are resistant to chemotherapy combined with PD-1 monoclonal antibody, i.e. the maximum tolerated dose (MTD) and/or Phase II recommended dose (RP2D). 3. To evaluate the pharmacokinetic (PK) and pharmacokinetic (PD) characteristics of doxycycline in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma at ultra-conventional doses (400mg/ day, 600mg/ day, 800mg/ day or MTD dose). The pharmacokinetics and pharmacokinetics of doxycycline at conventional doses (200mg/ day) can refer to previous data. Phase IIa (Cohort Extension Study) : 1. To observe the safety and tolerability of doxycycline in patients with cholangiocarcinoma who did not respond to chemotherapy combined with PD-1 monoclonal antibody under RP2D 2. To observe the initial anti-tumor effect of doxycycline under RP2D in patients with unresponsive or drug-resistant cholangiocarcinoma combined with chemotherapy and PD-1 monoclonal antibody.

药物成份或治疗方案详述：

 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

 

纳入标准：

? 性别不限，年龄18-75岁; ? 受试者或者监护人理解并自愿签署知情同意书，有意愿和能力完成方案要求的定期访视、治疗计划、实验室检查等； ? 受试者不适合根治性切除、移植或者消融术，包括根治术后复发不适合再次根治性切除或者消融术； ? 预计生存期超过12周； ? 首次给药前12周内未接受过放射治疗； ? CCA符合AASLD或EASL临床诊断标准; ? CCA不可行手术切除或远处转移，一线化疗联合PD-1单抗治疗后进展； ? 化疗联合PD-1单抗治疗无反应或耐药； ? 肝功能Child-Pugh A级或得分为7的B级； ? ECOG评分为0-1分； ? 血小板计数≥60×109/L，PT时间延长≤6秒。

Inclusion criteria

? Gender, age 18-75 years old; ? The subject or guardian understands and voluntarily signs the informed consent, and has the willingness and ability to complete the regular visits, treatment plans, laboratory examinations, etc. required by the program; ? The subject is not suitable for radical excision, transplantation or ablation, including recurrence after radical resection is not suitable for further radical excision or ablation; ? Expected survival of more than 12 weeks; ? no radiation therapy within 12 weeks prior to initial dosing; ? CCA meets AASLD or EASL clinical diagnostic criteria; ? CCA is not feasible for surgical resection or distant metastasis, and progresses after first-line chemotherapy combined with PD-1 monoclonal antibody treatment; ? No response or drug resistance to chemotherapy combined with PD-1 monoclonal antibody; ? Liver function Child-Pugh grade A or B with a score of 7; ? ECOG score 0-1; ? Platelet count ≥60×109/L, PT time extension ≤6 seconds.

排除标准：

? 不可纠正的凝血功能障碍，具有明显出血倾向者； ? 需要长期抗凝、抗血小板治疗而无法停药患者； ? 目前存在不稳定或活动性溃疡、消化道出血的患者； ? 目前存在需要治疗的心脏病或经研究者判断控制不佳的高血压； ? 合并间质性肺炎患者； ? 肝性脑病或需要治疗的顽固性腹水患者； ? 其他伴随的抗肿瘤治疗：2周之内接受过小分子靶向抗肿瘤药物治疗、2周之内接受过明确具有抗肿瘤治疗的中成药治疗、3周之内接受PD-1/PD-L1抑制剂； ? 肝肾功能严重不全者； ? 哺乳或妊娠期女性受试者； ? 研究者评估认为患者不能或不愿意依从研究方案的要求； ? 对多西环素或者其他四环素药物或辅料过敏者。 ? 可能影响口服研究药物吸收的持续肠胃疾病（包括吞咽胶囊困难、克罗恩病、溃疡性结肠炎等）或其他吸收不良情况。 ? 首次给药前2周或5个半衰期（以较长时间者为准）内使用已知为CYP3A强抑制剂或诱导剂药物或草药补充剂的患者。

Exclusion criteria：

? uncorrectable coagulation dysfunction, with a significant bleeding tendency; ? Patients who require long-term anticoagulant and antiplatelet therapy and cannot be stopped; ? Patients with current unstable or active ulcers and gastrointestinal bleeding; ? Present with heart disease that requires treatment or high blood pressure that the investigator determines is poorly controlled; ? Patients with interstitial pneumonia; ? Patients with hepatic encephalopathy or refractory ascites requiring treatment; ? Other concomitant anti-tumor therapy: small-molecule targeted anti-tumor drugs within 2 weeks, proprietary Chinese medicines with definite anti-tumor therapy within 2 weeks, and PD-1/PD-L1 inhibitors within 3 weeks; ? severe liver and kidney dysfunction; ? Breastfeeding or pregnant female subjects; ? The investigator assessed that the patient was unable or unwilling to comply with the requirements of the study protocol; ? Allergic to doxycycline or other tetracycline drugs or excipients. Persistent gastrointestinal disorders (including difficulty swallowing capsules, Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.) or other malabsorption conditions that may affect the absorption of oral investigational drugs. ? Patients using drugs or herbal supplements known to be CYP3A suppressants or inducers within 2 weeks or 5 half-lives prior to first dosing, whichever is longer.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2024-06-01 00:00:00至 To 2026-05-31 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从 From 2024-06-04 00:00:00 至 To 2025-05-31 00:00:00

干预措施：

Interventions：

组别：

I期试验组

样本量：

 12

Group：

Experimental group (Phase I)

Sample size：

干预措施：

本阶段为单臂、开放性设计，拟通过剂量爬坡（200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天）确定多西环素的MTD和/或RP2D。多西环素：口服连续给药，1日两次，每次半量，两次间隔12小时，于餐后服药，或者根据前一低剂量的PK/PD调整给药方式。采用“3+3”剂量爬坡原则，初始剂量为200mg/天，递增剂量为400mg/天、600mg/天、800mg/天。每个剂量组完成后是否进行下一剂量组试验根据以下规则判断：（1）如果3例病人均没有出现剂量限制性毒性（DLT），则递增至下一个剂量组。（2）如果≥2例病人出现DLT，则递减至前一个剂量组。（3）如果3例病人中有1例出现DLT，则该剂量组再增加3例病人进行试验。如果1/6病人出现DLT，则递增至下一个剂量组。如果≥2/6病人出现DLT，则递减至前一个剂量组。（4）当递减至前一个剂量组时，若此剂量组只有3例病人，则再增加3例病人进行试验。若此剂量已有6例病人受试，则试验结束，此剂量为最大耐受剂量（MTD）。

干预措施代码：

Intervention：

This phase is a single-arm, open design and is intended to determine the MTD and/or RP2D of doxycycline by dose climbing (200mg/ day, 400mg/ day, 600mg/ day, 800mg/ day). Doxycycline: Continuous oral administration, twice a day, half a dose each time, 12 hours between the two times, after meals, or according to the previous low dose of PK/PD adjustment mode of administration. The "3+3" dose climbing principle was adopted, with the initial dose of 200mg/ day and the incremental dose of 400mg/ day, 600mg/ day and 800mg/ day. Whether to proceed to the next dose group test after completion of each dose group is determined according to the following rules: (1) If no dose limiting toxicity (DLT) occurs in all three patients, the next dose group is increased. (2) If DLT occurs in ≥2 patients, decrease to the previous dose group. (3) If 1 out of 3 patients developed DLT, 3 more patients were added to the dose group for testing. If 1/6 patients develop DLT, increase to the next dose group. If ≥2/6 patients develop DLT, decrease to the previous dose group. (4) When the dose is reduced to the previous dose group, if there are only 3 patients in this dose group, 3 more patients are added for the test. If this dose has been tested in 6 patients, the trial is over and this dose is the maximum tolerated dose (MTD).

Intervention code：

组别：

II期试验组

样本量：

 38

Group：

Experimental group (Phase II)

Sample size：

干预措施：

本阶段为初步观察多西环素治疗化疗联合PD-1单抗治疗无反应或耐药的肝内胆管癌患者的有效性。根据I期临床实验观察到的安全性、耐受性和初步抗肿瘤效果等数据，并且结合本团队前期体外细胞抑制试验中所用浓度确定RP2D。入组病人给与RP2D剂量的多西环素，每21天为一周期，根据mRECIST标准评估治疗效果，每35天+3天通过电话随访或者面诊收集受试者生存状态，直至受试者死亡、撤回知情同意、失访或者终止研究，计划入组38例受试者。

干预措施代码：

Intervention：

This stage is to preliminarly observe the efficacy of doxycycline in the treatment of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma who are unresponsive or resistant to chemotherapy combined with PD-1 monoclonal antibody. RP2D was determined based on the safety, tolerability, and initial antitumor effects observed in the Phase I clinical trial, combined with the concentrations used in our team's previous in vitro cell inhibition trial. Enrolled patients were given RP2D dose of doxycycline every 21 days, and the treatment effect was evaluated according to mRECIST criteria. The survival status of the subjects was collected by telephone follow-up or interview every 35 +3 days until the subjects died, withdrew informed consent, lost follow-up or terminated the study. 38 subjects were planned to be enrolled.

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 上海市 

市(区县)：

  

Country：

China

Province：

Shanghai

City：

单位(医院)：

 海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院） 

单位级别：

 三甲 

Institution
hospital：

The Third Affiliated Hospital of Naval Medical University (Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital)

Level of the institution：

Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

安全性

指标类型：

主要指标

Outcome：

Safety

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

耐受性

指标类型：

主要指标

Outcome：

Tolerability

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

最大耐受剂量 （MTD）

指标类型：

主要指标

Outcome：

Maximum Tolerated Dose

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

II期推荐剂量（RP2D）

指标类型：

主要指标

Outcome：

Recommended Phase II Dose

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

无进展生存期（PFS）

指标类型：

主要指标

Outcome：

Progression-Free Survival

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

药代动力学（PK）

指标类型：

次要指标

Outcome：

Pharmacokinetics

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

药效学（PD）

指标类型：

次要指标

Outcome：

Pharmacodynamics

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

客观缓解率（ORR）

指标类型：

次要指标

Outcome：

Objective Response Rate

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

总体生存期（OS）

指标类型：

次要指标

Outcome：

Overall Survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

肿瘤

组织：

Sample Name：

Tumor

Tissue：

人体标本去向

 使用后保存  

说明

Fate of sample：

Preservation after use  

Note：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

Blood

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

正在进行

Recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 75 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

无

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

None

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

不公开/Private

盲法：

Blinding：

是否共享原始数据：

IPD sharing

是Yes

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

无

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

none

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

采用电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)形式收集数据，并进行管理及保存。

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

Collect, manage and save all Data via Electronic Data Capture (EDC) system.

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

暂未确定/Not yet

注册人：

Name of Registration：

  2024-06-04 08:28:50