ChiCTR2200062038 版本V1.2 版本创建时间2023/05/23 09:49:32 中国临床试验注册中心

审核状态：

Project audit state：

通过审核

Successful

注册号：

Registration number：

 ChiCTR2200062038 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

 2023-03-27 12:46:41 

注册时间：

Date of Registration：

 2022-07-20 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

一项真实世界观察替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗治疗EGFR-TKI治疗失败且T790M突变阴性的EGFR敏感突变非鳞非小细胞肺癌患者的队列研究

Public title：

A real-world observational cohort study of Tislelizumab in combination with pemetrexed + carboplatin + bevacizumab for EGFR-sensitive mutant non-squamous non-small cell lung cancer patients who have failed EGFR-TKI therapy with negative T790M mutation

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

一项真实世界观察替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗治疗EGFR-TKI治疗失败且T790M突变阴性的EGFR敏感突变非鳞非小细胞肺癌患者的队列研究

Scientific title：

A real-world observational cohort study of Tislelizumab in combination with pemetrexed + carboplatin + bevacizumab for EGFR-sensitive mutant non-squamous non-small cell lung cancer patients who have failed EGFR-TKI therapy with negative T790M mutation

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

张隆超 

研究负责人：

张毅 

Applicant：

Longchao Zhang 

Study leader：

Yi Zhang 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

 +86 15167117237

研究负责人电话：

Study leader's
telephone：

+86 13141370703

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

 18809883089@163.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

 steven9130@sina.com

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

北京市朝阳区SK大厦

研究负责人通讯地址：

北京市西城区长椿街45号宣武医院

Applicant address：

SK Tower, Chaoyang District, Beijing

Study leader's address：

Changchun Street, Xicheng District, Beijing

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

百济神州

Applicant's institution：

Beigene

研究负责人所在单位：

Affiliation of the Leader：

是否获伦理委员会批准：

是

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

 2021246

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

 查看附件View

批准本研究的伦理委员会名称：

首都医科大学宣武医院伦理委员会

Name of the ethic committee：

Ethics Committee of XuanWu Hospital, capital medical university

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

 2022-01-25 00:00:00

伦理委员会联系人：

沈芊

Contact Name of the ethic committee：

Qian Shen

伦理委员会联系地址：

北京市西城区长椿街45号宣武医院

Contact Address of the ethic committee：

Changchun Street, Xicheng District, Beijing

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

首都医科大学宣武医院

Primary sponsor：

XuanWu Hospital, capital medical university

研究实施负责（组长）单位地址：

北京市西城区长椿街45号宣武医院

Primary sponsor's address：

Changchun Street, Xicheng District, Beijing

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

北京

市(区县)：

Country：

China

Province：

Beijing

City：

单位(医院)：

首都医科大学宣武医院

具体地址：

北京市西城区长椿街45号宣武医院

Institution
hospital：

XuanWu Hospital, capital medical university

Address：

Changchun Street, Xicheng District, Beijing

经费或物资来源：

百济神州

Source(s) of funding：

Beigene

研究疾病：

非小细胞肺癌  

Target disease：

Non-Small Cell Lung Cancer

研究疾病代码：

Target disease code：

研究类型：

观察性研究

Study type：

Observational study

研究所处阶段：

 II期临床试验 

Study phase：

2

研究设计：

队列研究 

Study design：

Cohort study 

研究目的：

探讨替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗治疗EGFR-TKI治疗失败且T790M突变阴性的EGFR敏感突变非鳞非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。  

Objectives of Study：

Exploring the efficacy and safety of Tislelizumab in combination with pemetrexed + carboplatin + bevacizumab for EGFR-sensitive mutant non-squamous non-small cell lung cancer patients who have failed EGFR-TKI therapy and are negative for T790M mutation.

药物成份或治疗方案详述：

 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

 

纳入标准：

与疾病相关的入选标准：
1. 基于AJCC第八版分期，组织学或细胞学检查确认为无法进行根治性手术或放疗的局部晚期（IIIB/C期）或转移性（IV期）非鳞NSCLC患者。
2. EGFR-TKI治疗前具有EGFR敏感突变：19del或L858R，患者需提供认证检测平台的检测结果。
3. EGFRTKI治疗失败，符合下述任一要求：
1) 1/2代EGFRTKI(如：厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼等)治疗后疗效评估达到部分缓解或完全缓解（根据RECISTver1.1标准），后续发生疾病进展，且经证实T790M阴性的患者。
2) 接受3代EGFR-TKI（奥希替尼或其它中国上市的第3代EGFR-TKI）治疗后疗效评估达到部分缓解或完全缓解（根据RECISTver1.1标准），后续再次发生疾病进展且证实T790M突变阴性的患者。
4. EGFR-TKI治疗进展后未接受过其它治疗。
5. 至少有一个可测量病灶
6. ECOGPS：0-1。
7. 预期寿命大于3个月。
8. 接受稳定性脑转移入组。
血液学、生化和器官功能（需首次给药前7天内的检查结果证实）：
9. 绝对中性细胞计数（ANC）≥1.5x109/L，血小板≥100x109/L，血红蛋白≥90g/L。
10. 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5XULN。
11. 血清总胆红素≤1.5xULN。
12. 谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5xULN，如果患者存在肝转移，则这一标准为AST和ALT≤5xULN。
一般入选标准：
13. 能够提供书面知情同意书（ICF），且能够理解并同意遵守研究要求和评估时间表。
14. 在签署ICF时年龄18-75岁的男性或女性。
15. 有生育能力的患者须愿意在研究期间、以及替雷利珠单抗末次给药后120天内采取高效避孕措施。

Inclusion criteria

Disease-related inclusion criteria.
1. Patients with locally advanced (stage IIIB/C) or metastatic (stage IV) non-squamous NSCLC confirmed by histology or cytology to be ineligible for radical surgery or radiotherapy based on AJCC 8th edition staging;
2. Patients with EGFR-sensitive mutations: 19del or L858R prior to EGFR-TKI treatment, and patients must provide test results from a certified testing platform;
3. EGFRTKI treatment failure with any of the following requirements;
(1) Patients who achieved partial remission or complete remission (according to RECISTver1.1 criteria) after efficacy assessment following treatment with a 1st/2nd generation EGFRTKI (e.g., erlotinib, gefitinib, erlotinib, afatinib, etc.), with subsequent disease progression and proven T790M negativity;
(2) Patients who have achieved partial or complete remission (according to RECISTver1.1 criteria) after treatment with a 3rd generation EGFR-TKI (oxitinib or other 3rd generation EGFR-TKI available in China), with subsequent disease progression and confirmed T790M mutation negativity;
4. No other treatment after progression on EGFR-TKI therapy;
5. Have at least one measurable lesion;
6. ECOGPS: 0-1;
7. Life expectancy greater than 3 months;
8. Received stable brain metastases into the group;
Hematology, biochemistry and organ function (to be confirmed by test results within 7 days prior to first dose);
9. absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5x109/L, platelets ≥ 100x109/L, hemoglobin ≥ 90g/L;
10. international normalized ratio (INR) or prothrombin time (PT) ≤ 1.5XULN;
11. serum total bilirubin ≤ 1.5xULN;
12. glutamic oxalyl transaminase (AST) and glutamic alanine transaminase (ALT) ≤ 2.5 x ULN, or if the patient has liver metastases, this criterion is AST and ALT ≤ 5 x ULN;
General inclusion criteria.
13. Able to provide written informed consent (ICF) and able to understand and agree to comply with the study requirements and assessment schedule;
14. Male or female aged 18-75 years at the time of signing the ICF;
15. Patients of childbearing potential must be willing to use highly effective contraception for the duration of the study, and for 120 days after the last dose of Tislelizumab.

排除标准：

1. 患者曾经接受过抗PD-1、PD-L1或CTLA-4等免疫检查点抑制剂治疗。
2. 使用过抗肿瘤血管生成药物治疗的患者。
3. 有症状的脑转移、癌性脑膜炎、脊髓压迫患者，或筛选时影像学CT或MRI检查发现脑或软脑膜的疾病（入组前4周已完成治疗且症状稳定无进展的脑转移患者可以入组，但需经颅脑MRI、CT或静脉造影评价确认为无脑出血症状）。
4. 在入选前3个月内有咯血史，即咳出至少二分之一茶匙的鲜血。
5. 影像显示有肿瘤侵入大血管（如肺动脉或上腔静脉），研究者判断存在出血风险。
6. 在首次接受贝伐珠单抗治疗前48 小时之内进行过较小的手术操作，如置管。
7. 近期使用全剂量口服或肠胃外抗凝血药或血栓溶解剂进行治疗。允许预防性使用抗凝血药。
8. 病史或检查结果表明有遗传性出血倾向或凝血障碍、从而可能增加出血风险的患者
9. 未控制的高血压（收缩压>150 mmHg 和/或舒张压>100 mmHg）
10. 具有临床意义（例如活动性）的心血管疾病，研究者判断不耐受贝伐珠单抗治疗
11. 非治愈性伤口、处于活动期的消化性溃疡或骨折
12. 6个月内有腹瘘、胃肠穿孔、腹腔内脓肿或血栓性疾病史研究者判断不耐受贝伐珠单抗治疗。
13. 患者伴有难治性胸水或腹水，如在首次给药前2周内需要穿刺引流的胸水或腹水。
14. 在过去2年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤，治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤除外[Ta(非浸润性肿瘤)，Tis(原位癌)和T1(肿瘤浸润基膜)]。
15. 既往系统抗肿瘤治疗后抗肿瘤治疗相关不良反应（脱发除外）未恢复至NCI-CTCAE≤1级的患者。
16. 合并其他有已知药物治疗的驱动基因突变，未经靶向药治疗。包括但不仅限于：ALK基因重排、ROS1突变、BRAF600E突变、MET突变。
17. 任何研究药物或者辅料过敏。
18. 经研究者判定的需要治疗的活动性病毒性肝炎患者：a.HBV DNA≥500IU/mL（2500拷贝/mL）的慢性乙型肝炎病毒携带者(仅对乙型肝炎核心抗体<抗HBc抗体>检测呈阳性的患者进行HBVDNA检测)；b. HCV RNA检测阳性患者（仅对丙型肝炎病毒抗体阳性患者进行HCVRNA检测）。
19. 需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，研究者评估认为对研究治疗有影响的患者。
20. 长期大量使用激素或使用其它免疫调节剂，研究者认为对研究治疗有影响的患者。
21. 有活动性感染者。
22. 在替雷利珠单抗首次给药前的30天内接种了活疫苗或减毒疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒疫苗。
23. 未能控制的高钙血症
24. 肌酐清除率<30mL/min。
25. 6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外、深静脉血栓及肺栓塞者。
26. 有间质性肺病、无法控制的全身疾病史，包括糖尿病、高血压、急性肺病等。
27. 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
28. 在首次给药之前≤28天内曾进行需要全麻的任何重大手术。
29. 存在不利于研究药物给药、或可能影响结果解读、或导致患者有发生治疗并发症的高风险的基础医学状况或酒精/药物滥用或依赖。
30. 同时参加另一项治疗性临床研究。
31. 妊娠或哺乳期妇女，或计划在研究期间生育孩子的男性及女性患者。

Exclusion criteria：

1. Patients who have been treated with immune checkpoint inhibitors such as anti-PD-1, PD-L1, or CTLA-4;
2. Patients who have been treated with anti-tumor angiogenic drugs;
3. Patients with symptomatic brain metastases, cancerous meningitis, spinal cord compression, or disease of the brain or soft meninges detected by imaging CT or MRI at screening (patients with brain metastases who have completed treatment 4 weeks prior to enrollment and have stable and non-progressive symptoms may be enrolled, provided they are confirmed to be free of symptoms of brain hemorrhage by cranial MRI, CT or venography evaluation);
4. History of hemoptysis, i.e. coughing up at least one-half teaspoon of fresh blood, within 3 months prior to enrollment;
5. Imaging shows tumor invasion of a large vessel (e.g., pulmonary artery or superior vena cava) that the investigator determines is at risk for hemorrhage;
6. have undergone a minor surgical procedure, such as a tube placement, within 48 hours prior to the first bevacizumab treatment;
7. recent treatment with full-dose oral or parenteral anticoagulants or thrombolytics. Prophylactic use of anticoagulants is allowed;
8. Patients with medical history or test results indicating a genetic predisposition to bleeding or coagulation disorder that may increase the risk of bleeding;
9. Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure >150 mmHg and/or diastolic blood pressure >100 mmHg);
10. Clinically significant (e.g. active) cardiovascular disease that, in the judgment of the investigator, is intolerant to bevacizumab therapy;
11. Non-healing wounds, active peptic ulcers, or fractures;
12. History of abdominal fistula, gastrointestinal perforation, intra-abdominal abscess, or thrombotic disease within 6 months which, in the judgment of the investigator, is intolerant to bevacizumab treatment;
13. Patient with refractory pleural or ascites fluid, such as those requiring puncture drainage within 2 weeks prior to the first dose;
14. Presence or current concurrent other malignancies within the past 2 years, with the exception of cured carcinoma in situ of the cervix, non-melanoma skin cancer, and superficial bladder tumors [Ta (non-invasive tumor), Tis (carcinoma in situ) and T1 (tumor infiltrating basement membrane)];
15. Patients who have not recovered to NCI-CTCAE ≤ grade 1 from antineoplastic therapy-related adverse effects (except alopecia) after prior systemic antineoplastic therapy;
16. Combined with other driver mutations for which there are known drug therapy, untreated with targeted agents. Including but not limited to: ALK gene rearrangement, ROS1 mutation, BRAF600E mutation, MET mutation;
17. Any investigational drug or excipient allergy;
18. Patients with active viral hepatitis requiring treatment as determined by the investigator: a. Chronic hepatitis B virus carriers with HBV DNA ≥ 500 IU/mL (2500 copies/mL) (HBVDNA testing only for patients who test positive for hepatitis B core antibody ); b. Patients who test positive for HCV RNA (HBVDNA testing only for patients who test positive for hepatitis C virus < HCV> antibody-positive patients for HCV RNA testing).
19. patients with active autoimmune disease or immunodeficiency requiring systemic therapy that the investigator assesses as having an impact on the study treatment;
20. Patients with long-term heavy use of hormones or use of other immunomodulatory agents that the investigator deems to have an impact on study treatment;
21. Patients with active infections;
22. Who have received a live or attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of tirelizumab or who are scheduled to receive a live or attenuated vaccine during the study;
23. Uncontrolled hypercalcemia;
24. Creatinine clearance <30mL/min;
25. Have had an arterial/venous thrombotic event within 6 months, such as cerebrovascular accident, deep vein thrombosis, and pulmonary embolism;
26. History of interstitial lung disease, uncontrollable systemic disease including diabetes mellitus, hypertension, acute lung disease, etc;
27. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection;
28. Have undergone any major surgery requiring general anesthesia within ≤ 28 days prior to the first dose;
29. Presence of an underlying medical condition or alcohol/drug abuse or dependence that is detrimental to the administration of the study drug, that may affect the interpretation of the results, or that places the patient at high risk of developing treatment complications;
30. Concurrent participation in another therapeutic clinical study;
31. Pregnant or lactating women, or male and female patients who plan to have children during the study period.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2022-08-01 00:00:00至 To 2024-08-01 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从 From 2022-08-01 00:00:00 至 To 2023-08-01 00:00:00

干预措施：

Interventions：

组别：

1

样本量：

 30

Group：

one

Sample size：

干预措施：

替雷利珠单抗，200mg,d1，Q3W，直至进展或不可耐受毒性

干预措施代码：

Intervention：

Tislelizumab，200mg, d1，Q3W，Until progression or intolerable toxicity

Intervention code：

组别：

1

样本量：

 30

Group：

one

Sample size：

干预措施：

培美曲塞，500mg/m2，d1，Q3W，直至进展或不可耐受毒性

干预措施代码：

Intervention：

Pemetrexed，500mg/m2，d1，Q3W，Until progression or intolerable toxicity

Intervention code：

组别：

1

样本量：

 30

Group：

one

Sample size：

干预措施：

卡铂 AUC=5(最大600mg)，d1，Q3W，4周期

干预措施代码：

Intervention：

Carboplatin AUC=5(Max：600mg)，d1，Q3W，4 cycles

Intervention code：

组别：

1

样本量：

 30

Group：

one

Sample size：

干预措施：

贝伐珠单抗，7.5mg/kg，d1，Q3W，直至进展或不可耐受毒性

干预措施代码：

Intervention：

Bevacizumab，7.5mg/kg，d1，Q3W，Until progression or intolerable toxicity

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 北京 

市(区县)：

  

Country：

China

Province：

Beijing

City：

单位(医院)：

 首都医科大学宣武医院 

单位级别：

 三级甲等 

Institution
hospital：

Xuanwu Hospital, capital medical university

Level of the institution：

Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

客观缓解率

指标类型：

主要指标

Outcome：

Objective Response Rate

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

客观缓解率（ORR），连续两次至少相隔4周的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者所占比例，由研究者根据RECISTv1.1确定

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

无进展生存期

指标类型：

次要指标

Outcome：

Progression free survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

总生存期

指标类型：

次要指标

Outcome：

Overall survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

持续缓解时间

指标类型：

次要指标

Outcome：

Duration of response

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

疾病控制率

指标类型：

次要指标

Outcome：

Disease Control Rate

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

安全性

指标类型：

次要指标

Outcome：

safety

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

不采集标本

组织：

Sample Name：

No sample

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 岁 years
最大 Max age 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

无

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

None

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：

Blinding：

试验完成后的统计结果（上传文件）：

Calculated Results after
the Study Completed(upload file)：

是否共享原始数据：

IPD sharing

否No

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

不公开

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

No public

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

病例报告表

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

CRF

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

暂未确定/Not yet

注册人：

Name of Registration：

  2022-07-20 11:55:52