ChiCTR2200063496 版本V1.1 版本创建时间2023/04/10 17:15:23 中国临床试验注册中心

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Successful

注册号：

Registration number：

 ChiCTR2200063496 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

 2022-09-08 19:44:54 

注册时间：

Date of Registration：

 2022-09-08 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

尼妥珠单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗可切除的头颈部鳞癌的前瞻性、单臂、II期研究

Public title：

A prospective, single arm, phase II study of neoadjuvant treatment of resectable head and neck tumors with nituzumab combined with epimumab

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

尼妥珠单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗可切除的头颈部鳞癌的前瞻性、单臂、II期研究

Scientific title：

A prospective, single arm, phase II study of neoadjuvant treatment of resectable Head and neck squamous cell carcinoma with nituzumab combined with epimumab

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

梁政 

研究负责人：

梁政 

Applicant：

Liang Zheng 

Study leader：

Liang Zheng 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

 18802230827

研究负责人电话：

Study leader's
telephone：

18802230827

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

 ent1682002@126.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

 ent1682002@126.com

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

天津市和平区鞍山道154号

研究负责人通讯地址：

天津市和平区鞍山道154号

Applicant address：

154 Anshan Road, Heping District, Tianjin

Study leader's address：

154 Anshan Road, Heping District, Tianjin

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

天津医科大学总医院

Applicant's institution：

Tianjin medical university general hospital

研究负责人所在单位：

天津医科大学总医院

Affiliation of the Leader：

Tianjin medical university general hospital

是否获伦理委员会批准：

是

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

 IRB2022-YX-156-01

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

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批准本研究的伦理委员会名称：

天津医科大学总医院伦理委员会

Name of the ethic committee：

Ethics Committee of Tianjin Medical University General Hospital

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

 2022-07-19 00:00:00

伦理委员会联系人：

赵峰

Contact Name of the ethic committee：

Feng Zhao

伦理委员会联系地址：

天津市和平区鞍山道154号

Contact Address of the ethic committee：

154 Anshan Road, Heping District, Tianjin

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

天津医科大学总医院

Primary sponsor：

Tianjin medical university general hospital

研究实施负责（组长）单位地址：

Anshan Road 154#

Primary sponsor's address：

154 Anshan Road, Heping District, Tianjin

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

天津市

市(区县)：

和平区

Country：

China

Province：

Tianjin

City：

Heping District

单位(医院)：

天津医科大学总医院

具体地址：

鞍山道154号

Institution
hospital：

Tianjin Medical University General Hospital

Address：

154 Anshan Road

经费或物资来源：

天津医科大学总医院临床医学研究项目

Source(s) of funding：

Clinical medicine research project of Tianjin Medical University General Hospital

研究疾病：

头颈部鳞癌  

Target disease：

Head and neck squamous cell carcinoma

研究疾病代码：

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 II期临床试验 

Study phase：

2

研究设计：

单臂 

Study design：

Single arm 

研究目的：

主要目的：尼妥珠单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗可切除的头颈部肿瘤术后病理学完全缓解率、主要病理学缓解率、客观缓解率、器官功能保留率 次要目的：尼妥珠单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗可切除的头颈部肿瘤的安全性和有效性、围手术期并发症发生率、无事件发生率、手术延迟率、R0切除率，1年、2年、 3年无病生存期  

Objectives of Study：

primary indicator: pathological complete response/major pathological response/objective response rate/Organ function retention rate Secondary indicator: Perioperative complication rate/Event-free survival/Surgery delay rate/R0 resection rate/1-year disease-free survival/2-year disease-free survival/3-year disease-free survival

药物成份或治疗方案详述：

具体治疗方案 1）靶向治疗： 尼妥珠单抗注射液第1天，21天给药1次，共3次，静脉滴注时间不得少于60分钟；将8瓶（400mg）尼妥珠单抗注射液稀释到250mL生理盐水中，在化疗前1h静脉输液给药，给药过程应持续60min以上。 2）免疫治疗： 1mg/kg，静脉滴注给药（无需预防用药），每次输注30 min（不少于20 min，不超过60 min），Q3W，共3次；配置本品应在室温下放置5min，然后收取所需要量，用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释与1-2mg/ml，轻轻倒转输液瓶或输液袋，使混合均匀，稀释液在室温（20-25℃）或2-8℃不能超过24小时。不能与其他药品混合输注，在输注完毕后，要用氯化钠注射液冲洗输液管。 3）手术： 新辅助治疗结束4-8周内进行手术治疗。术后组织标本（包括原发肿瘤及清扫淋巴结）病理学评估pCR率、MPR率、病理反应分级等。 手术时机：放化疗结束后 4～6周，白细胞及血小板、肝肾功能等恢复正常后方可施行手术，术前评估与治疗前评估相同（增强CT，颈部B超；首诊时根据PET-CT分期此时无需再次使用PET-CT，增强CT及B超即可）。 手术标准：由副高职称以上医师主刀，通过手术现场交流、录像点评等方法，尽量消除各自手术质量的差异，以达到手术标准的一致性。 三个周期后，所有患者根据是否可以保喉及患者本人的意愿接受根治性手术。若新辅助化疗期间出现疾病进展，而无法手术根治的，则由研究者决定挽救治疗方案。术中肉眼判定及术后标本病理检查切缘阴性作为根治性切除的判别标准。建议术中经鼻放置空肠营养管或行空肠造瘘术放置营养管。 4）术后维持治疗选择： 患者行手术治疗后，研究者根据患者是否达到pCR进行下一步治疗，对于未达到pCR的患者，行尼妥珠单抗+伊匹木单抗联合的维持治疗。 维持治疗方案： 靶向治疗：尼妥珠单抗400mg/次,Q3W； 免疫治疗：伊匹木单抗 1mg/kg/次，Q3W。 维持治疗至患者疾病进展或出现不可耐受的不良反应，维持治疗时间不超过24个月。 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

Specific treatment plan 1) Targeted therapy: Netuzumab injection was given once on 21 days after 21, and the intravenous infusion time shall not be less than 60 minutes; 8 bottles (400mg) of nituzumab injection were diluted into 250mL of saline with intravenous infusion 1h before chemotherapy for more than 60min. 2) Immunotherapy: 1mg / kg, intravenous infusion (no prophylaxis), each infusion of 30 min (not less than 20 min, no more than 60 min), Q3W, 3 times; the product should be placed at room temperature for 5min, then collect the required amount, dilute with 0.9% sodium chloride injection or 5% glucose injection, gently reverse the infusion bottle or infusion bag, mix evenly, dilutions at room temperature (20-25℃) or 2-8℃ beyond 24 hours.infusion should not be mixed with other drugs. After infusion, rinse the infusion tube with sodium chloride infusion. 3) Surgery: Surgical treatment was performed within 4-8 weeks of the end of the neoadjuvant therapy. Postoperative tissue specimens (including primary tumor and lymph lymph nodes) were evaluated for pCR rate, MPR rate, pathological response grade, etc. Operation timing: 4 to 6 weeks after radiotherapy and chemotherapy, white blood cells, platelets, liver and kidney function return to normal before the preoperative evaluation is the same as pre-treatment evaluation (enhanced CT, neck B ultrasound; PET-CT again according to PET-CT stage, enhance CT and B ultrasound). Operation standard: the doctor with deputy senior title should take the knife to eliminate the difference in operation quality through the field communication and video comment, so as to achieve the consistency of the operation standard. After three cycles, all patients underwent radical surgery according to whether they could keep their throat safe and the patient's own wishes. If the disease progression occurs during the neoadjuvant chemotherapy, and it cannot be cured surgically, the investigator will decide to save the treatment plan. Macroscopic intraoperative determination and negative pathological margin of postoperative specimen were used as the discriminative criteria for radical resection. Intraoperative transnasal jejunal nutrition tube or jejunostomy is recommended. 4) Selection of postoperative maintenance treatment: After the surgical treatment, the investigators performed the next step of treatment according to whether the patient had reached pCR, and for the patients who did not reach pCR, the maintenance treatment combined with nituzumab and ipilimumab was performed. Maintenance treatment regimen: Targeted therapy: nituzumab 400mg / time, Q3W; Immunotherapy: Ipilimumab 1mg / kg / time, Q3W. Maintenance therapy until the patient has disease progression or intolerable adverse effects does not exceed 24 months. 

纳入标准：

1)年龄18-80岁，含18岁和80岁；
2)经过病理组织学或细胞学证实，MRI影像诊断为可切除的II～III期头颈部鳞癌（包括口腔癌、口咽癌、喉癌及下咽癌）；
3)ECOG PS评分0-2；
4)组织病理免疫组化检测提示EGFR表达阳性;
5)组织病理免疫组化检测P16阴性、EBER阴性;
6)淋巴结有包膜外侵犯征象（核磁、CT或病理）;
7)根据RECIST 1.1版评价标准，至少具有一处可测量病灶；
8)预期存活时间≥6个月；
9)血液学指标基本正常：白细胞计数≥4×109/L；中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；血小板≥100×109/L；血红蛋白≥90 g/L；
10)肾功能基本正常：血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率(CrCl)> 60 mL/min(使用Cockcroft-Gault公式):
女性CrCl=(140-年龄)×体重（kg）×0.85 / (72×Scr mg/dl)
男性CrCl=(140-年龄)×体重（kg）×1.00 / (72×Scr mg/dl)
11)肝功能基本正常：血清总胆红素≤1.5×ULN； 谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN；谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×ULN。
12)女性患者必须在研究开始前进行尿妊娠试验呈阴性(不适用于双侧卵巢切除和/或子宫切除患者或绝经后患者)
13)签署书面知情同意书。

Inclusion criteria

1)Age 18-80 years old, including 18 and 80 years old;
2)Confirmed by histopathology or cytology, MRI diagnosis was resectable stage II ~ III head and neck squamous cell carcinoma (including oral cancer, oropharyngeal cancer, laryngeal cancer and hypopharyngeal cancer);
3)ECoG PS score 0-2;
4）Immunohistochemical examination of histopathology showed positive expression of EGFR;
5）P16 and EBER were negative in histopathological immunohistochemistry;
6）Lymph nodes have signs of extracapsular invasion (MRI, CT or pathology);
7)According to RECIST version 1.1 evaluation criteria, there is at least one measurable lesion;
8)Expected survival time ≥ 6 months;
9)Hematological indexes are basically normal:Leukocyte count ≥ 4 × 109/L Absolute neutrophil count ≥ 1.5 × 109/L Platelet ≥ 100 × 109/L Hemoglobin ≥ 90 g / L;
10)Renal function is basically normal:Serum creatinine ≤ 1.5 × ULN or creatinine clearance (CrCl) > 60 ml / min (using Cockcroft Gault formula):Female crcl= (140 age) × Weight (kg) × 0.85 / (72 × Scr mg/dl)
Male crcl= (140 age) × Weight (kg) × 1.00 / (72 × Scr mg/dl)
11)Liver function is basically normal:Total serum bilirubin ≤ 1.5 × ULN;Aspartate aminotransferase (AST) ≤ 2.5 × ULN;Alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 × ULN
12)Female patients must have a negative urine pregnancy test before the start of the study (not applicable to patients with bilateral ovariectomy and / or hysterectomy or postmenopausal patients)
13)Sign written informed consent.

排除标准：

1)入组前 4 周内接受过PD-1抑制剂、EGFR单抗、EGFR-TKI、抗血管生成药物；
2)筛选前30天内参加过其它干预性临床试验；
3)有其他恶性肿瘤史者（已治愈的皮肤基底细胞癌除外）
4)存在严重的控制不佳的并发疾病（如心衰、糖尿病、高血压、肝功能衰竭、肾功能衰竭、甲状腺疾病、精神疾病等）；
5)已知感染HIV病毒或活动性病毒性肝炎或结核；
6)在首次服用试验药物前30天内进行重大外科手术或计划手术；
7)对本方案中使用药物或其成分过敏者；
8)妊娠（经血或尿HCG检测确认）或哺乳期妇女，或育龄期受试者不愿或不能采取有效的避孕措施（既适用于男性也适用于女性受试者）直到末次试验治疗后至少6个月；
9)研究者认为不适宜参加本研究者；
10)不愿参加本研究或无法签署知情同意书者。

Exclusion criteria：

1)Received PD-1 inhibitor, EGFR monoclonal antibody, EGFR-TKI and anti angiogenesis drugs within 4 weeks before enrollment;
2)Participated in other interventional clinical trials within 30 days before screening;
3)People with a history of other malignant tumors (except for cured basal cell carcinoma of the skin);
4)There are serious and poorly controlled concurrent diseases (such as heart failure, diabetes, hypertension, liver failure, renal failure, thyroid disease, mental disease, etc.);
5)Known to be infected with HIV or active viral hepatitis or tuberculosis;
6)Major surgery or planned surgery within 30 days before the first administration of the investigational drug;
7)Those who are allergic to the drugs or their components used in this protocol;
8)Pregnant (confirmed by blood or urine HCG test) or lactating women, or subjects of childbearing age are unwilling or unable to take effective contraceptive measures (applicable to both male and female subjects) until at least 6 months after the last trial treatment;
9)The researcher believes that it is not suitable to participate in this study;
10)Those who are unwilling to participate in this study or are unable to sign the informed consent form.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2022-09-08 00:00:00至 To 2027-09-08 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从 From 2022-09-08 00:00:00 至 To 2027-09-08 00:00:00

干预措施：

Interventions：

组别：

第一阶段

样本量：

 26

Group：

stage Ⅰ

Sample size：

干预措施：

尼妥珠单抗联合伊匹木单抗联合化疗

干预措施代码：

Intervention：

Nytuzumab was combined with ipilimumab

Intervention code：

组别：

第二阶段

样本量：

 25

Group：

stage II

Sample size：

干预措施：

尼妥珠单抗联合伊匹木单抗

干预措施代码：

Intervention：

Nytuzumab was combined with ipilimumab

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 天津市 

市(区县)：

 和平区 

Country：

China

Province：

Tianjin

City：

Heping District

单位(医院)：

 天津医科大学总医院 

单位级别：

 三甲 

Institution
hospital：

Tianjin Medical University General Hospital

Level of the institution：

Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

病理学完全缓解率

指标类型：

主要指标

Outcome：

pathological complete response

Type：

Primary indicator

测量时间点：

术后

测量方法：

病理活检

Measure time point of outcome：

after operation

Measure method：

biopsy

指标中文名：

主要病理学缓解率

指标类型：

主要指标

Outcome：

major pathological response

Type：

Primary indicator

测量时间点：

术后

测量方法：

病理活检

Measure time point of outcome：

after operation

Measure method：

biopsy

指标中文名：

客观缓解率

指标类型：

主要指标

Outcome：

objective response rate

Type：

Primary indicator

测量时间点：

术前

测量方法：

CT

Measure time point of outcome：

before operation

Measure method：

CT

指标中文名：

器官功能保留率

指标类型：

主要指标

Outcome：

Organ function retention rate

Type：

Primary indicator

测量时间点：

术后

测量方法：

病历

Measure time point of outcome：

after operation

Measure method：

medical record

指标中文名：

围手术期并发症发生率

指标类型：

次要指标

Outcome：

Perioperative complication rate

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

术后

测量方法：

病历

Measure time point of outcome：

after operation

Measure method：

medical record

指标中文名：

无事件发生率

指标类型：

次要指标

Outcome：

Event-free survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

用药后

测量方法：

病历

Measure time point of outcome：

after medication

Measure method：

medical record

指标中文名：

手术延迟率

指标类型：

次要指标

Outcome：

Surgery delay rate

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

手术时间

测量方法：

病历

Measure time point of outcome：

the time point of operation

Measure method：

medical record

指标中文名：

R0切除率

指标类型：

次要指标

Outcome：

R0 resection rate

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

术后

测量方法：

病理切片

Measure time point of outcome：

after operation

Measure method：

biopsy

指标中文名：

1年无病生存期

指标类型：

次要指标

Outcome：

1-year disease-free survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

用药后1年

测量方法：

随访

Measure time point of outcome：

1 year after medication

Measure method：

follow up

指标中文名：

2年无病生存期

指标类型：

次要指标

Outcome：

2-year disease-free survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

用药后2年

测量方法：

随访

Measure time point of outcome：

2 year after medication

Measure method：

follow up

指标中文名：

3年无病生存期

指标类型：

次要指标

Outcome：

3-year disease-free survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

用药后3年

测量方法：

随访

Measure time point of outcome：

3 year after medication

Measure method：

follow up

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

blood

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 80 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

不适用

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

inapplicability

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：

不适用

Blinding：

inapplicability

试验完成后的统计结果（上传文件）：

Calculated Results after
the Study Completed(upload file)：

是否共享原始数据：

IPD sharing

是Yes

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

ResMan临床试验公共管理平台 （http://www.medresman.org.cn/login.aspx）

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

Clinical Trial Management Public Platform（http://www.medresman.org.cn/login.aspx）

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

1.病例报告表（及时、完整、准确填写病例报告表） 2.根据的收集材料建立患者数据库

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

1.Case Report Form(fill in the Case Report Form timely, completely and accurately) 2.Establish a patient database based on the collected materials

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

有/Yes

注册人：

Name of Registration：

  2022-09-08 19:44:23