ChiCTR2300069437 版本V1.0 版本创建时间2023/03/16 10:41:20 中国临床试验注册中心

审核状态：

Project audit state：

通过审核

Successful

注册号：

Registration number：

 ChiCTR2300069437 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

 2023-03-16 10:41:11 

注册时间：

Date of Registration：

 2023-03-16 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

一项评价巴瑞替尼治疗类固醇难治性移植物抗宿主病 (GVHD) 的多中 心、单臂、开放性 1/2 期临床试验方案

Public title：

A multi-center, single-arm ， open phase 1/2 clinical trial evaluating baricitinib in the treatment of steroid-refractory graft-versus-host disease (GvHD)

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

一项评价巴瑞替尼治疗类固醇难治性移植物抗宿主病 (GVHD) 的多中 心、单臂、开放性 1/2 期临床试验方案

Scientific title：

A multi-center, single-arm ， open phase 1/2 clinical trial evaluating baricitinib in the treatment of steroid-refractory graft-versus-host disease (GvHD)

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

王泽蓉 

研究负责人：

陈心传 

Applicant：

Xinchuan Chen 

Study leader：

Xinchuan Chen 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

 13488997856

研究负责人电话：

Study leader's
telephone：

18980601972

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

 wzr15525116774@163.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

 xinchuan_chen@163.com

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

四川省成都市武侯区国学巷37号四川大学华西医院

研究负责人通讯地址：

四川省成都市武侯区国学巷37号四川大学华西医院

Applicant address：

West China Hospital of Sichuan University,37 Guoxue Alley， Wuhou District, Chengdu, Sichuan Province

Study leader's address：

West China Hospital of Sichuan University,37 Guoxue Alley， Wuhou District, Chengdu, Sichuan Province

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

四川大学华西医院

Applicant's institution：

West China Hospital of Sichuan University

研究负责人所在单位：

四川大学华西医院

Affiliation of the Leader：

West China Hospital of Sichuan University

是否获伦理委员会批准：

是

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

 2022年审(1109)号

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

 查看附件View

批准本研究的伦理委员会名称：

四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会

Name of the ethic committee：

Biomedical Ethics Review Committee of West China Hospital of Sichuan University

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

 2022-08-31 00:00:00

伦理委员会联系人：

陈诗琦

Contact Name of the ethic committee：

Shiqi Chen

伦理委员会联系地址：

四川省成都市武侯区国学巷37号四川大学华西医院

Contact Address of the ethic committee：

West China Hospital of Sichuan University,37 Guoxue Alley， Wuhou District, Chengdu, Sichuan Province

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

四川大学华西医院

Primary sponsor：

West China Hospital of Sichuan University

研究实施负责（组长）单位地址：

四川省成都市武侯区国学巷37号四川大学华西医院

Primary sponsor's address：

West China Hospital of Sichuan University,37 Guoxue Alley， Wuhou District, Chengdu, Sichuan Province

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

四川省

市(区县)：

成都市

Country：

China

Province：

Sichuan

City：

Chengdu

单位(医院)：

四川大学华西医院

具体地址：

武侯区国学巷37号

Institution
hospital：

West China Hospital of Sichuan University

Address：

37 Guoxue Lane, Wuhou District

经费或物资来源：

临床研究孵化项目

Source(s) of funding：

Clinical Research Incubation Project ，West China Hospital, Sichuan University

研究疾病：

类固醇难治性移植物抗宿主病  

Target disease：

steroid-refractory graft-versus-host disease

研究疾病代码：

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 I期+II期 

Study phase：

1-2

研究设计：

单臂 

Study design：

Single arm 

研究目的：

比较芦可替尼和巴瑞替尼治疗激素耐药 GVHD 的安全性和有效性，为今后临床实践提供依据。将通过监测临床 GVHD 等级、二线 GVHD 治疗手段的需求和促炎细胞因子的血清水平来确定反应。如果在临床研究中证明巴瑞替尼比芦可替尼对 GVHD 治疗作用相当或更好，骨髓毒性更低，复发风险更低，则可以为激素耐药的 GVHD 提供一种耐受更好，更加安全的治疗手段。  

Objectives of Study：

To compare the safety and efficacy of ruxolitinib and baritinib in the treatment of steroid-resistant GVHD, and to provide basis for clinical practice in the future. The response will be determined by monitoring the clinical GVHD grade, the need for second-line GVHD treatment, and serum levels of proinflammatory cytokines. If it is proved in clinical studies that baritinib has the same or better therapeutic effect on GVHD, lower myelotoxicity and lower risk of recurrence, it can provide a better and safer treatment for steroid-resistant GVHD.

药物成份或治疗方案详述：

 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

 

纳入标准：

1）、初诊时有完善骨髓细胞形态学检查、白血病流式免疫分型、分子生物学检测、细胞遗传学检测等相关监测，原发疾病诊断符合《血液病诊断及疗效标准》的诊断标准
2）、患者行异基因HSCT后成功造血重建（中性粒细胞绝对计数> 0.5×109 / L，连续三天；没有输血支持血小板计数> 20×109 / L连续七天，嵌合率供者源造血>95%）
3）、符合移植物抗宿主病（GVHD）诊断标准
GVHD 分为 aGVHD 和 cGVHD 两种： 根据 NIH 标准对 GVHD 分类， 将 aGVHD 分为发生于干细胞移植或供者淋巴细胞回输后 100 天之内的经典 aGVHD 和发生在干 细胞移植或供者淋巴细胞输注 100 天后的迟发性 aGVHD，二者的临床表现为 aGVHD 症状； cGVHD 分为只包括 cGVHD 的临床表现的经典 cGVHD 及 aGVHD 和 cGVHD 临床表现同时存在的重叠综合征。aGVHD 的诊断和分级标准需要结合患者临床表现和组织病理学结果，根据皮疹 累及体表面积、肝功能总胆红素水平、腹泻量等进行诊断和分度，参考了 Glucksberg 标准。 cGVHD 的诊断和各器官严重性评分采用 NIH 标准 2014 版，将 cGVHD 分为轻、中、重度。其中轻度 cGVHD：1 或 2 个器官受累且最大评分 1 分， 肺积分 0 分； 中度 cGVHD：3 个或以上器官受累且最大评分 1分， 或者 1 个或以上器官（不包括肺） 受累且最大评分 2 分， 或者肺积分 1 分； 重度cGVHD：1 个或以上器官受累且最大评分 3 分，或者肺积分 2 或 3 分。关节筋膜的评分亦可以采用 P-ROM 量表记录关节运动度。
4）.年龄≥18岁（由于目前在 18 岁以下患者中使用巴瑞替尼的剂量或不良事件数据不足，因此本研究排除了儿童）
5）.先前治疗失败，定义为至少存在以下标准之一：
对急性移植物抗宿主病
a.用泼尼松/泼尼松龙/甲基泼尼松龙以至少 2 mg/kg 的剂量进行治疗并且在治疗至少 7 天后没有反应
b.用泼尼松/泼尼松龙/甲基泼尼松龙以至少 2 mg/kg 的剂量治疗并在治疗至少 3 天后进展
c.未能将泼尼松/泼尼松龙剂量减至 <0.6 mg/kg/天或甲基强的松龙剂量减至 <0.5 mg/kg/天
对慢性移植物抗宿主病：
a.使用 1 mg/kg·d 的泼尼松治疗 2 周后病情进展
b.泼尼松≥0.5 mg/kg·d 治疗 4~8 周时病情无改善
c.使用 0.5 mg/kg·d 的泼尼松无法逐渐减量
6）.东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2，Karnofsky 性能得分 >50%
7）.移植术前有足够的器官功能定义如下：
a.总胆红素小于或等于正常上限的 1.5 倍，除非已知有吉尔伯特病史，AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 X 机构正常上限
b.根据 Cockcroft-Gault 公式估计的肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 m2。
c.室内空气的氧饱和度≥ 90%。
d. LVEF≥40%，FEV1 和 FVC ≥ 40% 预测值，DLCOc ≥ 40% 预测值
8）.能够理解并愿意签署书面知情同意书
9）.能够理解研究的性质和研究相关程序并遵守它们
10）.有生育能力的女性和男性必须同意在研究参与期间和研究药物暴露后至少 7 天内使用 2 种有效的避孕方式（激素或屏障避孕法；禁欲）。如果女性在她或她的伴侣参与本研究时怀孕或怀疑她怀孕，或者如果男性的伴侣在参与本研究时怀孕或怀疑她怀孕，她或他应该立即通知他们的主治医生

Inclusion criteria

1) The morphologic examination of bone marrow cells, flow cytometry typing of leukemia, molecular biology detection, cytogenetic detection and other relevant monitoring were completed at the initial diagnosis, and the diagnosis of the primary disease was in line with the diagnostic criteria for The Diagnosis and Efficacy of Hematologic Diseases.
2) The patient underwent allogeneic HSCT and successfully underwent hematopoietic reconstruction (neutrophil absolute count >0.5×109/L for three consecutive days;platelet count >20×109/L for 7 consecutive days without the support of blood transfusion, chimeric rate of donor-derived hematopoietic >95%)
3)In line with the diagnostic criteria for graft-versus-host disease (GVHD) GVHD can be divided into aGVHD and cGVHD.According to the NIH standard, aGVHD was classified into classic aGVHD occurring within 100 days after stem cell transplantation or donor lymphocyte transfusion and delayed aGVHD occurring after 100 days after stem cell transplantation or donor lymphocyte transfusion. The clinical manifestations of both were aGVHD symptoms.cGVHD can be divided into classic cGVHD which only includes the clinical manifestations of cGVHD and overlapping syndrome of clinical manifestations of both aGVHD and cGVHD.The diagnosis and grading criteria of aGVHD should be combined with the clinical manifestations and histopathological results of patients, and the diagnosis and grading should be carried out according to the skin surface area involved in rash, the level of total bilirubin in liver function, and the amount of diarrhea, etc., with reference to the Glucksberg standard.The diagnosis of cGVHD and severity score of each organ were performed according to NIH standard 2014 Edition, and cGVHD was classified into mild, moderate and severe.Mild cGVHD involved 1 or 2 organs with a maximum score of 1 and lung score of 0.Moderate cGVHD: 3 or more organs involved with a maximum score of 1, or 1 or more organs (excluding lungs) involved with a maximum score of 2, or lung score of 1;Severe cGVHD: one or more organs involved with a maximum score of 3, or lung scores of 2 or 3.The score of the articular and fascia can also be recorded by the P-ROM scale.
4)Age ≥18 years (Children were excluded from this study due to insufficient current data on the dosage or adverse events of baritinib in patients under 18 years.
5).Prior treatment failure was defined as the presence of at least one of the following criteria.
For acute graft-versus-host disease:
a. Treatment with prednisone/prednisone/methylprednisone at a dose of at least 2mg/kg and no response after at least 7 days of treatment.
b.Prednisone/Prednisolone/methylprednisolone was treated at a dose of at least 2mg/kg and progressed after at least 3 days of treatment.
c Failure to reduce prednisone/prednisolone dose to <0.6mg/kg/ day or methylprednisolone dose to <0.5mg/kg/ day.
For chronic graft-versus-host disease:
a.Progression of the disease after 2 weeks of treatment with prednisone 1mg/kg·d.
b.No improvement of the disease after 4 to 8 weeks of treatment with prednisone ≥0.5mg/kg·d .
c.Prednisone could not be gradually reduced with 0.5mg/kg·d
6).Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) performance Score ≤2, The Karnofsky Performance Scale >50% 7).Adequate organ function before transplantation is defined as follows:
a. Total bilirubin less than or equal to 1.5 times the upper normal limit, unless a known history of Gilbert, AST(SGOT)/ALT(SGPT)≤3X institutional upper normal limit
b.Creatinine clearance estimated by Cockcroft-Gault formula was ≥60mL/min/1.73m2.
c.Oxygen saturation of indoor air ≥90%.
D.LVEF ≥40%, FEV1 and FVC≥40% of forecast, DLCOc≥40% of forecast.
8).Able to understand and willing to sign a written informed consent.
9).Able to understand the nature of the study and the procedures associated with the study and follow them
10).Fertile women and men must agree to use 2 effective forms of contraception (hormonal or barrier contraception; Abstinence).If a woman is pregnant or suspects that she is pregnant when she or her partner participates in this study, or if a man's partner is pregnant or suspects that she is pregnant when he participates in this study, she or he should notify their primary physician immediately.

排除标准：

1.不受控制的基础疾病
2.其他癌症，但非黑色素瘤皮肤癌或子宫颈或乳腺癌原位癌除外
3.不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、自身免疫性疾病、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、不稳定的心律失常、急性肾损伤或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
4.近期（从筛查开始不到 1 年）心肌梗塞或栓塞性中风
5.无血栓形成史或已知的血栓形成倾向。诱发和/或浅表 DVT 符合条件，前提是它们在筛选时得到治疗和解决
6.活动性出血
7.不受控制的细菌、病毒或真菌感染
8.中性粒细胞绝对计数 <1x10E9/L，血小板 <50x10E9/L，血红蛋白<90 g/L
9.不得患有骨髓纤维化或其他已知可明显影响移植后植入的疾病
10.移植相关微血管病 (TMA) 的证据（根据 Jodele 等人，2015 年，TMA 的诊断标准）
11.已知对一种或多种研究药物（包括芦可替尼、巴瑞替尼）或任何赋形剂过敏
12.已知 HIV 或活动性乙型或丙型肝炎感染
13.怀孕和/或哺乳
14.在第一剂研究药物（第 -3 天）之前的 30天内目前正在接受或已经接受任何研究药物

Exclusion criteria：

1. Uncontrolled underlying diseases.
2. Other cancers except non-melanoma skin cancer or carcinoma in situ of the cervix or breast.
3. Uncontrolled co-morbidities.This criteria includes but is not limited to persistent or active infections, autoimmune diseases, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, unstable arrhythmias, acute kidney injury, or mental illness/social conditions that would limit compliance with study requirements.
4. Recent (less than 1 year from the start of screening) myocardial infarction or embolic stroke
5. No history of thrombosis or known tendency to thrombosis.Induced and/or superficial DVTS qualify if they are treated and resolved at screening
6. Active bleeding
7. Uncontrolled bacterial, viral, or fungal infections
8. Absolute neutrophil counts <1x10E9/L, platelets <50x10E9/L
9. Must not have myelofibrosis or other disease known to significantly affect post-transplant implantation
10. Evidence of transplant-associated microangiopathy (TMA) (According to Jodele et al., 2015,Diagnostic criteria for TMA)
11. Known allergy to one or more investigational drugs (including Rucotinib, Baritinib) or any excipient
12. Known HIV or active hepatitis B or C infection
13. Pregnancy and/or lactation
14. Currently receiving or having received any investigational drug in the 30 days prior to the first dose of investigational drug (Day -3).

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2023-03-20 00:00:00至 To 2025-07-31 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从 From 2023-03-20 00:00:00 至 To 2025-03-20 00:00:00

干预措施：

Interventions：

组别：

治疗组

样本量：

 100

Group：

Treatment group

Sample size：

干预措施：

巴瑞替尼 2 mg Qd

干预措施代码：

Intervention：

baritinib 2 mg Qd

Intervention code：

组别：

芦可替尼10 mg BID 历史对照组

样本量：

 50

Group：

Ruxolitinib 10 mg BID (Historical control group)

Sample size：

干预措施：

无

干预措施代码：

Intervention：

None

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 四川省 

市(区县)：

 成都市 

Country：

China

Province：

Sichuan

City：

Chengdu

单位(医院)：

 四川大学华西医院 

单位级别：

 三级甲等 

Institution
hospital：

West China Hospital of Sichuan University

Level of the institution：

Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

客观缓解率

指标类型：

主要指标

Outcome：

Objective remission rate

Type：

Primary indicator

测量时间点：

用药 28 天后及56天后

测量方法：

Measure time point of outcome：

After 28 days and 56 days of medication

Measure method：

指标中文名：

治疗相关死亡率

指标类型：

主要指标

Outcome：

Treatment related mortality

Type：

Primary indicator

测量时间点：

用药 28 天后及56天后

测量方法：

因移植手术相关并发症（例如感染、器官衰竭、出血、GVHD）而非基础疾病复发或无关原因导致的死亡例数与随访总例数之比

Measure time point of outcome：

After 28 days and 56 days of medication

Measure method：

The ratio of deaths due to transplant-related complications (e.g., infection, organ failure, bleeding, GVHD) rather than underlying disease recurrence or unrelated causes to the total number of follow-up cases

指标中文名：

临床安全性指标（一般问诊和体格检查项目、生命体征、可能出现的不良反应、毒副作用、过敏反应等）

指标类型：

次要指标

Outcome：

Clinical safety indicators (general consultation and physical examination items, vital signs, possible adverse reactions, toxic side effects, allergic reactions, etc.)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

每次随访时

测量方法：

Measure time point of outcome：

At each follow-up visit

Measure method：

指标中文名：

实验室安全性指标(骨髓毒性、肝肾功能、心脏毒性等)

指标类型：

次要指标

Outcome：

Laboratory safety indicators (myelotoxicity, liver function, kidney function, cardiotoxicity, etc.)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

每次随访时

测量方法：

Measure time point of outcome：

At each follow-up visit

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

Blood

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

标本中文名：

骨髓

组织：

Sample Name：

bone marrow

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

标本中文名：

尿液

组织：

Sample Name：

Urine

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

标本中文名：

粪便

组织：

Sample Name：

Feces

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

标本中文名：

唾液

组织：

Sample Name：

Saliva

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

标本中文名：

痰液

组织：

Sample Name：

Sputum

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 16 岁 years
最大 Max age 60 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

不适用

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

N/A

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：

Blinding：

试验完成后的统计结果（上传文件）：

Calculated Results after
the Study Completed(upload file)：

是否共享原始数据：

IPD sharing

否No

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

暂无

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

None

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

病例记录表

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

Case Record Form

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

有/Yes

注册人：

Name of Registration：

  2023-03-16 10:41:12