ChiCTR2200062534 版本V1.0 版本创建时间2022/08/10 18:34:45 中国临床试验注册中心

审核状态：

Project audit state：

通过审核

Successful

注册号：

Registration number：

 ChiCTR2200062534 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

 2022-08-10 18:34:41 

注册时间：

Date of Registration：

 2022-08-10 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

索凡替尼联合HAIC二线及维持治疗胃肠胰神经内分泌癌肝转移的单臂、开放、单中心临床研究

Public title：

Surufatinib combined with HAIC as second-line and maintenance therapy for gastrointestinal pancreatic neuroendocrine carcinoma with liver metastases: A single-arm, open, single-center clinical study

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

索凡替尼联合HAIC二线及维持治疗胃肠胰神经内分泌癌肝转移的单臂、开放、单中心临床研究

Scientific title：

Surufatinib combined with HAIC as second-line and maintenance therapy for gastrointestinal pancreatic neuroendocrine carcinoma with liver metastases: A single-arm, open, single-center clinical study

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

王于 

研究负责人：

王于 

Applicant：

Yu Wang 

Study leader：

Yu Wang 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

 13926082256

研究负责人电话：

Study leader's
telephone：

13926082256

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

研究负责人传真：

Study leader's fax：

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

 wangyu2@mail.sysu.edu.cn

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

 wangyu2@mail.sysu.edu.cn

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

申请注册联系人通讯地址：

广州市中山二路58号

研究负责人通讯地址：

广州市中山二路58号

Applicant address：

No.58 Zhongshan Er Road Guangzhou

Study leader's address：

No.58 Zhongshan Er Road Guangzhou

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

申请人所在单位：

中山大学附属第一医院

Applicant's institution：

The First Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University

研究负责人所在单位：

中山大学附属第一医院

Affiliation of the Leader：

The First Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University

是否获伦理委员会批准：

是

Approved by ethic committee：

Yes

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

 伦审[2022]207号

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

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批准本研究的伦理委员会名称：

中山大学附属第一医院临床科研和实验动物伦理委员会

Name of the ethic committee：

IEC for Clinical Research and Animal Trials of the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

 2022-05-05 00:00:00

伦理委员会联系人：

林颖

Contact Name of the ethic committee：

Ying Lin

伦理委员会联系地址：

广东省广州市竹丝岗二马路5号龙珠大厦写字楼1楼110房

Contact Address of the ethic committee：

Room 110, 1st Floor, Office Building, Longzhu Building, No. 5, Zhusigang Erma Road, Guangzhou City, Guangdong Province

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

研究实施负责（组长）单位：

中山大学附属第一医院

Primary sponsor：

The First Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University

研究实施负责（组长）单位地址：

广州市中山二路58号

Primary sponsor's address：

No.58 Zhongshan Er Road Guangzhou

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

广东

市(区县)：

广州

Country：

China

Province：

Guangdong

City：

Guangzhou

单位(医院)：

中山大学附属第一医院

具体地址：

中山二路58号

Institution
hospital：

The First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University

Address：

58 Second Zhongshan Road

经费或物资来源：

专项经费

Source(s) of funding：

Special funds

研究疾病：

胃肠胰神经内分泌癌  

Target disease：

gastrointestinal pancreatic neuroendocrine carcinoma

研究疾病代码：

Target disease code：

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 II期临床试验 

Study phase：

2

研究设计：

单臂 

Study design：

Single arm 

研究目的：

观察和评价索凡替尼联合HAIC二线及维持治疗胃肠胰神经内分泌癌肝转移患者的疗效和安全性  

Objectives of Study：

To observe and evaluate the efficacy and safety of surufatinib combined HAIC as second-line and maintenance therapy for gastrointestinal pancreatic neuroendocrine carcinoma with liver metastases

药物成份或治疗方案详述：

 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

 

纳入标准：

1. 受试者自愿加入本研究，并签署知情同意书，依从性好，配合随访；
2. 经病理组织学或细胞学确诊的基线期伴肝转移的胃肠胰神经内分泌癌（NEC）；
3. 年龄18-70周岁（包含界值）之间的男性或女性患者；
4. ECOG评分：0-1分；
5. 预期生存 ≥ 12周；
6. 接受过一线化疗依托泊苷+卡铂/顺铂后疾病进展，或一线治疗终止后6个月内疾病进展（依据RECIST 1.1标准）的神经内分泌癌患者；
7. 不可切除的III型肝转移患者且肝功能Child-Pugh ≤7分；
8. 至少有一个可测量病灶（依据RECIST 1.1标准）；经核磁共振成像（MRI）增强或计算机断层摄影术（CT）增强准确测量其直径≥1cm，且研究靶病灶既往未接受过局部治疗（包括不限于HAIC，射频消融术，氩氦刀，放射治疗等局部治疗手段）；
9. 主要器官和骨髓功能基本正常（不允许在入组前14d内使用任何血液成分及细胞生长因子）：
a) 血常规：白细胞≥ 4.0 x 109/L，中性粒细胞≥ 1.5 x 109/L，血小板≥ 100 x 109/L，血红蛋白≥ 90g/L；
b) 国际标准化比率（INR）≤1.5×正常值上限（ULN），且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
c) 肝功能：总胆红素2 x ULN ；有肝转移时，ALT/AST ≤ 5 x ULN；
d) 肾功能：血清肌酐≤ 1.5 x ULN，且肌酐清除率（CCr）60mL/min；
e) 心功能正常，二维心脏超声检测的左室射血分数(LVEF )≥50%；
10. 适合研究中心预先规定的HAIC手术，无任何禁忌症，可接受HAIC治疗；
11. 有生育能力的男性或女性患者自愿在研究期间和末次研究用药6个月内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器等。所有女性患者将被认为具有生育能力，除非该女性患者已自然绝经、已行人工绝经或绝育术（如子宫切除、双侧附件切除或放射性卵巢照射等）；
12. 所有患者必须提供肿瘤样本进行中心病理学审核，以核实患者的诊断和分级是否符合入组标准。

Inclusion criteria

1. The subjects who volunteered to join the study signed the informed consent form, which showed good compliance and cooperated with the follow-up; 2. Gastrointestinal pancreatic neuroendocrine carcinoma with liver metastases confirmed by histology or cytology; 3. 18-70 years old (boundary values included);4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status: 0 or 1 (amputation patients 0-2); 5. Life expectancy > 12 weeks; 6. Patients with neuroendocrine cancer who had disease progression following etoposide combined with carboplatin/cisplatin as first-line chemotherapy or disease progression within 6 months after termination of first-line therapy (according to RECIST 1.1 criteria); 7. Patients with unresectable type III liver metastases and Child-Pugh liver function ≤7 points;8. At least one measurable lesion (RECIST 1.1); The diameter of ≥1cm is accurately measured by enhanced magnetic resonance imaging (MRI) or enhanced computed tomography (CT), and the study target lesion has not received local treatment (including but not limited to HAIC, radiofrequency ablation, argon-helium knife, radiation therapy) and other local treatments);9. The main organs and bone marrow functions are basically normal (the use of any blood components and cell growth factors within 14 days before enrollment is not allowed):
a) Blood routine: white blood cells ≥ 4.0 x 109/L, neutrophils ≥ 1.5 x 109/L, platelets ≥ 100 x 109/L, hemoglobin ≥ 90g/L;
b) International Normalized Ratio (INR)≤1.5×Upper Limit of Normal (ULN), and Activated Partial Thromboplastin Time (APTT)≤1.5×ULN;
c) Liver function: total bilirubin 2 x ULN; ALT/AST ≤ 5 x ULN, if liver metastasis is present;
d) Renal function: serum creatinine ≤ 1.5 x ULN, and creatinine clearance (CCr) 60 mL/min ;
e) Normal cardiac function, left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 50% detected by two-dimensional echocardiography;
10. Suitable for HAIC surgery pre-specified by the study center without any contraindications, can accept HAIC treatment;
11. Women of childbearing age must have taken a serum pregnancy test negative within 7 days prior to treatment and be willing to use medically approved effective contraception (e.g., an intrauterine device, contraceptive or condom) during the study period and for 3 months after the last study drug use; For male subjects whose partner is a woman of reproductive age, surgical sterilization is required or effective contraceptive methods are recommended during the study period and for 3 months after the last study treatment; 12. All patients must provide tumor samples for central pathology review to verify that the patient's diagnosis and grading meet the inclusion criteria.

排除标准：

1. 入组前4周内接受过已获批的或在研的系统抗肿瘤治疗，包括：光动力疗法、化疗、根治性放疗、消融、局部放疗（允许研究药物治疗前至少2周完成了针对骨转移灶的姑息性放疗）、生物免疫治疗、靶向治疗等；
2. 既往接受过含有氟尿嘧啶的肝动脉化疗栓塞或肝动脉灌注化疗；
3. 入组前4周内参加过其它国内尚未获批或未上市的药物临床试验且接受了相应试验药物治疗；
4. 既往接受过肝移植或计划肝移植的患者；
5. 在过去5年内患有其它恶性肿瘤，根治术后的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌，或宫颈原位癌除外；
6. 患有未经治疗的中枢神经系统转移；
7. 患者目前有任何影响药物吸收的疾病或状态，或患者不能口服索凡替尼；
8. 对奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶和含碘造影剂严重过敏患者；
9. 首次研究用药前 3 周内服用过含有贯叶连翘成分的药物，或前2 周内服用过其他 CYP3A4 的强诱导剂或强抑制剂；
10. 既往接受过系统性、根治性脑或脑膜转移治疗（放疗或手术）（如果影像学证实稳定已维持至少1个月，无临床症状者可以纳入）；
11. 入组开始前4周内接受过任何手术（活检术除外）或有创的治疗或操作且手术切口没有完全愈合（静脉置管、穿刺引流等除外）；
12. 研究者判断有临床意义的电解质异常；
13. 患者目前存在药物未能控制的高血压，规定为：收缩压≥140 mmHg 和/或舒张压≥90 mmHg；
14. 尿常规提示尿蛋白≥2+，且24小时尿蛋白量>1.0g者；
15. 国际标准化比值（INR）>1.5 或部分活化凝血酶原时间（APTT）>1.5×ULN；
16. 患者目前存在胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或未切除的肿瘤存在活动出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况；
17. 入组前3个月内具有明显出血倾向证据或病史的患者（3个月内出血>30 mL，出现呕血、黑粪、便血）、咯血（4周内>5 mL 的新鲜血液）或者12月内发生过血栓栓塞事件（包括卒中事件和/或短暂性脑缺血发作）；
18. 有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于入组前6个月内急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛或者冠脉搭桥术；充血性心力衰竭纽约心脏协会（NYHA）分级>2 级；需要药物治疗的室性心律失常；心电图检查（ ECG ）显示 QT c 间期 ≥480 毫秒 ；
19. 活动性或未能控制的严重感染（≥CTCAE 2级感染）；
20. 由于任何既往抗癌治疗引起的高于CTCAE 1级以上的未缓解的毒性反应，不包括脱发、淋巴细胞减少和奥沙利铂引起的≤2级的神经毒性；
21. 妊娠（用药前妊娠检测阳性）或正在哺乳的女性；
22. 任何其它疾病，有临床显著意义的代谢异常﹑体格检查异常或实验室检查异常，根据研究者判断，有理由怀疑患者具有不适合使用研究药物的某种疾病或状态（比如有具有癫痫发作并需要治疗），或者将会影响研究结果的解读，或者使患者处于高风险的情况；
23. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；已知有临床意义的肝病病史，包括病毒性肝炎[已知为乙型肝炎病毒（HBV）携带者必须排除活动性HBV 感染，即 HBV DNA 阳性（>1×104拷贝/mL或者>2000 IU/ml）；已知丙型肝炎病毒感染（HCV）且 HCV RNA 阳性（>1×103拷贝/mL），或其它肝炎、肝硬化]；
24. 经研究者判断，患者有其他可能影响研究结果或导致本研究被迫中途终止的因素，如酗酒、药物滥用、其他的严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗，有严重的实验室检查异常，伴有家庭或社会等因素，会影响到患者的安全。

Exclusion criteria：

1. Received approved or ongoing-study systemic anti-tumor therapy within 4 weeks before enrollment, including: photodynamic therapy, chemotherapy, radical radiotherapy, ablation, local radiotherapy (completed at least 2 weeks before study drug treatment palliative radiotherapy for metastases), biological immunotherapy, targeted therapy, etc.;
2. Previously received hepatic arterial chemoembolization or hepatic arterial infusion chemotherapy containing fluorouracil;
3. Participated in clinical trials of other domestically unapproved or unmarketed drugs within 4 weeks before enrollment and received corresponding experimental drug treatment;
4. Previously received or plan liver transplantation;
5. Had other malignancies within the past 5 years or at the same time (except cured basal cell carcinoma of the skin and carcinoma in situ of the cervix);
6. With untreated CNS metastases;
7. The patient currently has any disease or condition that affects drug absorption, or the patient cannot take surufatinib orally;
8. Patients with severe hypersensitivity to oxaliplatin, calcium folinate, fluorouracil and iodinated contrast agents;
9. Have taken drugs containing Hypericum perforatum components within 3 weeks before the study drug first-taken, or have taken other strong inducers or strong inhibitors of CYP3A4 within the first 2 weeks;
10. Received systemic, radical brain or meningeal metastases in the past (radiotherapy or surgery) (if imaging confirmed that the stability has been maintained for at least 1 month, asymptomatic patients can be included);
11. Received any surgery (except biopsy) or invasive treatment or operation within 4 weeks before enrollment and the surgical incision was not completely healed (except for venous catheterization, puncture and drainage, etc.);
12. Investigator-determined clinically significant electrolyte abnormalities;
13. Uncontrollable hypertension (systolic blood pressure ≥140 mmHg or diastolic blood pressure ≥90 mmHg, despite optimal drug treatment);
14. Urine routine indicates urinary protein ≥ ++, and the 24-hour urine protein quantification is greater than 1.0 g;
15. International Normalized Ratio (INR)>1.5×Upper Limit of Normal (ULN), and Activated Partial Thromboplastin Time (APTT)>1.5×ULN;
16. Gastrointestinal diseases such as gastric and duodenal active ulcers, ulcerative colitis, or active bleeding from unresectable tumors, or other conditions that may cause gastrointestinal bleeding and perforation as determined by the investigator;
17. Significant clinical bleeding symptoms or significant bleeding tendency within 3 months prior to treatment(>30 ml within 3 months, appeared hematemesis, black dung, hematochezia) or hemoptysis (>5 mL of fresh blood within 4 weeks) , etc.Or a history of thromboembolic events (including stroke events and/or transient ischemic attacks) within 12 months;
18. Cardiovascular disease with significant clinical significance, including but not limited to acute myocardial infarction, severe/unstable angina pectoris, or coronary artery bypass surgery within 6 months before enrollment; congestive heart failure New York Heart Association (NYHA) class>2; Ventricular arrhythmia requiring medical therapy; electrocardiogram (ECG) showing QT c interval ≥ 480 ms;
19. Active or uncontrolled serious infection (≥CTCAE grade 2);
20. Unresolved toxicity > CTCAE grade 1 due to any prior anticancer therapy, excluding alopecia, lymphopenia, and oxaliplatin-induced neurotoxicity ≤ grade 2;
21.Women who are pregnant (positive pregnancy test prior to drug use) or are breastfeeding;
22. Have any other disease, metabolic disorder, physical examination anomaly, abnormal laboratory result, or any other conditions which, according to judgement of the investigator, renders the patient inappropriate for using the investigational product or affect interpretation of study results;
23. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection; A known history of clinically significant liver disease, including viral hepatitis [a known hepatitis B virus (HBV) carrier must exclude active HBV infection, i.e., positive HBV DNA (> 1×104 copies /mL or > 2000 IU/ mL); Known hepatitis C virus infection (HCV) with HCV RNA positive (> 1×103 copies /mL), or other hepatitis, cirrhosis];
24. Have other factors that may affect the results of the study or cause the study to be terminated halfway, such as alcoholism, drug abuse, other serious diseases (including mental diseases) that require concomitant treatment, and serious laboratory abnormalities according to judgement of the investigator. Investigator-determined clinically significant electrolyte abnormalities; Accompanied by family or social factors, which will affect the safety of patients.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2022-08-31 00:00:00至 To 2025-08-31 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从 From 2022-08-31 00:00:00 至 To 2024-08-31 00:00:00

干预措施：

Interventions：

组别：

联合治疗组

样本量：

 43

Group：

Combination therapy group

Sample size：

干预措施：

索凡替尼联合HAIC（mFOLFOX6）

干预措施代码：

Intervention：

surufatinib combined with HIAC(mFOLFOX)

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 广东 

市(区县)：

 广州 

Country：

China

Province：

Guangdong

City：

Guangzhou

单位(医院)：

 中山大学附属第一医院 

单位级别：

 三级甲等 

Institution
hospital：

The First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University

Level of the institution：

Tertiary A

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

无进展生存期 (PFS)

指标类型：

主要指标

Outcome：

Progression-free survival (PFS)

Type：

Primary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

客观缓解率（ORR）

指标类型：

次要指标

Outcome：

Objective response rate (ORR)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

疾病控制率（DCR）

指标类型：

次要指标

Outcome：

Disease control rate (DCR)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

总生存期（OS）

指标类型：

次要指标

Outcome：

Overall survival (OS)

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

血液

组织：

Sample Name：

Blood

Tissue：

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 70 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

无

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

None

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

公开/Public

盲法：

Blinding：

试验完成后的统计结果（上传文件）：

Calculated Results after
the Study Completed(upload file)：

是否共享原始数据：

IPD sharing

否No

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

研究结束后，整理数据并公开发表文章

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

At the end of the study, the data will be collated and published

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

由研究人员填写CRF表，并录入EDC系统

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

The CRF form is filled out by the researcher and entered into the EDC system

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

暂未确定/Not yet

注册人：

Name of Registration：

  2022-08-10 18:34:41