ChiCTR1800020093 版本V1.0 版本创建时间2018/12/14 19:55:38 中国临床试验注册中心

审核状态：

Project audit state：

通过审核

Successful

注册号：

Registration number：

 ChiCTR1800020093 

最近更新日期：

Date of Last Refreshed on：

 2018-12-14 16:58:20 

注册时间：

Date of Registration：

 2018-12-14 00:00:00 

注册号状态：

预注册

Registration Status：

Prospective registration

注册题目：

奥美沙坦酯治疗贝伐单抗相关性高血压的疗效分析——一项前瞻性，随机，开放标签临床试验

Public title：

Efficacy of Olmesartan in the Treatment of Bevacizumab-associated Hypertension: a Prospective, randomized, Open-label Clinical Trial

注册题目简写：

English Acronym：

研究课题的正式科学名称：

奥美沙坦酯治疗贝伐单抗相关性高血压的疗效分析——一项前瞻性，随机，开放标签临床试验

Scientific title：

Efficacy of Olmesartan in the Treatment of Bevacizumab-associated Hypertension: a Prospective, randomized, Open-label Clinical Trial

研究课题代号(代码)：

Study subject ID：

在二级注册机构或其它机构的注册号：

The registration number of the Partner Registry or other register：

申请注册联系人：

李道博 

研究负责人：

夏云龙 

Applicant：

Li Daobo 

Study leader：

Xia Yunlong 

申请注册联系人电话：

Applicant telephone：

 +86 0411 15841152690

研究负责人电话：

Study leader's
telephone：

+86 18098875555

申请注册联系人传真 ：

Applicant Fax：

 +86 83635963

研究负责人传真：

Study leader's fax：

 +86 83635963

申请注册联系人电子邮件：

Applicant E-mail：

 1427003845@qq.com

研究负责人电子邮件：

Study leader's E-mail：

 yunlong_xia@126.com

申请单位网址(自愿提供)：

Applicant website(voluntary supply)：

 www.dmu-1.com

研究负责人网址(自愿提供)：

Study leader's website(voluntary supply)：

 www.dmu-1.com

申请注册联系人通讯地址：

辽宁省大连市中山路222号

研究负责人通讯地址：

辽宁省大连市中山路222号

Applicant address：

222 Zhongshan Road, Dalian, Liaoning, China

Study leader's address：

222 Zhongshan Road, Dalian, Liaoning, China

申请注册联系人邮政编码：

Applicant postcode：

 116011

研究负责人邮政编码：

Study leader's postcode：

 116011

申请人所在单位：

大连医科大学附属第一医院

Applicant's institution：

First Affiliated Hospital of Dalian Medical University

研究负责人所在单位：

大连医科大学附属第一医院

Affiliation of the Leader：

First Affiliated Hospital of Dalian Medical University

是否获伦理委员会批准：

否

Approved by ethic committee：

No

伦理委员会批件文号：

Approved No. of ethic committee：

伦理委员会批件附件：

Approved file of Ethical Committee：

批准本研究的伦理委员会名称：

Name of the ethic committee：

伦理委员会批准日期：

Date of approved by ethic committee：

 2013-08-26 00:00:00

伦理委员会联系人：

徐蕾

Contact Name of the ethic committee：

Lei Xu

伦理委员会联系地址：

辽宁省大连市中山路222号

Contact Address of the ethic committee：

No. 222, Zhongshan Road, Dalian, Liaoning

伦理委员会联系人电话：

Contact phone of the ethic committee：

 18098870723

伦理委员会联系人邮箱：

Contact email of the ethic committee：

 dyyyirb@163.com

研究实施负责（组长）单位：

大连医科大学附属第一医院

Primary sponsor：

First Affiliated Hospital of Dalian Medical University

研究实施负责（组长）单位地址：

大连医科大学附属第一医院

Primary sponsor's address：

222 Zhongshan Road, Dalian, Liaoning, China

试验主办单位(项目批准或申办者)：

Secondary sponsor：

国家：

中国

省(直辖市)：

辽宁省

市(区县)：

大连市

Country：

China

Province：

Liaoning

City：

Dalian

单位(医院)：

大连医科大学附属第一医院

具体地址：

大连市中山路222号

Institution
hospital：

The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University

Address：

222 Zhongshan Road, Dalian

经费或物资来源：

国家自然基金/江苏省先声药业有限公司

Source(s) of funding：

National Natural Fund / Jiangsu Xian Sheng Pharmaceutical Co., Ltd.

研究疾病：

继发性高血压  

Target disease：

Secondary Hypertension

研究疾病代码：

I15.900

Target disease code：

I15.900

研究类型：

干预性研究

Study type：

Interventional study

研究所处阶段：

 II期临床试验 

Study phase：

2

研究设计：

不同剂量对照 

Study design：

Dose comparison 

研究目的：

一.主要目的： 明确奥美沙坦酯在治疗贝伐单抗相关性高血压的预防及治疗价值。 二.次要目的： 1.明确奥美沙坦酯减少蛋白尿、肾功能不全及减少再入院方面的意义； 2.明确奥美沙坦酯改善肿瘤患者生存质量及减少贝伐单抗停药的的意义。  

Objectives of Study：

Main objectives: To clarify the value of olmesartan in the treatment and prevention of bevacizumab- associated hypertension. Secondary purpose: 1. To clarify the value of olmesartan adoption to control proteinuria and renal dysfunction and reduce readmission; 2. To clarify the value of olmesartan adoption to improve the quality of life of cancer patients and reduce withdrawal of bevacizumab.

药物成份或治疗方案详述：

根据分组情况，遵循各自分组的给药原则 分组： 1.治疗组1： 良性高血压（mild/moderate hypertension）的给药方法： 提前1周口服最低剂量口服奥美沙坦酯，开始贝伐单抗治疗后，如发现血压≥140/90mmHg时，则根据血压控制情况调整降压药物用量。 恶性高血压（severe hypertension）的给药方法： 首次出现，在24小时之内将血压降至160/100mmHg以下即可（不限降压治疗药物）；贝伐单抗剂量可根据肿瘤科医生建议酌情减量。如再次出现恶性高血压，则出组。 2.治疗组2： 良性高血压（mild/moderate hypertension）的给药方法： 开始贝伐单抗治疗同时开始最低剂量的奥美沙坦酯口服，如发现血压≥140/90mmHg时，则根据血压控制情况调整降压药物用量。 恶性高血压（severe hypertension）的给药方法： 同治疗组1。 注释：良性高血压的定义：即CTCAE 5.0分级1级、CTCAE 5.0分级2级以及CTCAE 5.0分级3级中血压＜180/110mmHg的高血压。 恶性高血压：即CTCAE 5.0分级4级以及CTCAE 5.0分级3级中血压≥180/110mmHg的高血压。 

Description for medicine or protocol of treatment in detail：

According to the grouping, follow the principles of medication in each group. Grouping: 1. Treatment group 1: Methods of Administration for benign hypertension (mild/moderate hypertension): 1 weeks prior to bevacizumab therapy with minimal dose of olmesartan, if the blood pressure was more than 140/90mmHg after bevacizumab therapy, the dosage of anti-hypertensive drugs was adjusted according to the control of blood pressure. Methods for administration of severe hypertension: For the first time, blood pressure is reduced to less than 160/100mmHg within 24 hours (don't restrict anti-hypertensive drugs); bevacizumab dose may be reduced according to the advice of the oncologist. If there is a recurrence of high blood pressure, patients will stop follow-up. 2. Treatment group 2: Methods of Administration for benign hypertension (mild/moderate hypertension): Start bevacizumab at the same time with minimal dose of olmesartan. If the blood pressure is more than 140/90mmHg, the dosage of antihypertensive drugs is adjusted according to the control of blood pressure. Methods for administration of severe hypertension: The same as treatment group 1. Note: Definition of benign hypertension: CTCAE 5.0 Grade 1, CTCAE 5.0 Grade 2, and CTCAE 5.0 Grade 3 hypertension with blood pressure < 180/110 mmHg. Severe hypertension: high blood pressure of more than 5 180/110mmHg in grade CTCAE 3 and CTCAE 4 based on CTCAE 5.0 criteria.  

纳入标准：

1.确诊的进展期结直肠癌患者（经病理学检查、影像学检查及肿瘤标志物检查，提示存在直结肠癌病灶并已经存在转移灶的患者），且计划接受含有贝伐单抗的抗肿瘤治疗的患者；
2.基础血压＜150/100mmHg且≥110/70mmHg的患者；
3.ECOG评分≤3分的患者；
4.预期生存期大于6个月的患者；
5.年龄18-80岁的男性或女性患者；
6.对于女性患者，有生育能力的女性必须同意参加试验后采取有效的避孕措施；
7.对于男性患者，即使已手术绝育（如输精管切除或结扎术），必须同意在整个研究治疗期直至最后一次研究药物治疗后28天的期间内实行禁欲或采取有效的屏障避孕法，且无精子捐献行为；
8.生育期女性患者，必须同意在使用本品过程中以及停止本品治疗后28天内停止哺乳；
9.患者理解本试验的目的和试验步骤，自愿参加本试验，并签署书面知情同意书；患者愿意并能够遵循研究访视计划和其他方案要求。

Inclusion criteria

1. Patients with advanced colorectal cancer (by pathological examination, imaging examination and tumor marker examination, patients with colorectal cancer lesions and already metastases) are planned to receive antitumor treatment with bevacizumab;
2. Patients whose basal blood pressure was less than 150/100mmHg and were more than 110/70mmHg;
3. Patients with ECOG score of less than 3;
4. Patients who were expected to survive for more than 6 months;
5. Male or female patients aged 18-80 years old;
6. For female patients, fertile women must agree to take effective contraceptive measures after taking part in the trial;
7. For male patients, even if surgical sterilization (such as vasectomy or ligation), abstinence or effective barrier contraception, and no sperm donation, must be agreed within the entire period of the study until the last 28 days after the last therapy;
8. During the growth period, female patients must agree to stop breast feeding within 28 days after the use of this product and stop the treatment;
9. Patients understood the purpose and procedure of the test, volunteered to participate in this test and signed a written informed consent; the patient was willing and able to follow the research program and other program requirements.

排除标准：

1.患有高血压，未得到有效控制（改变生活方式/服用降压药后血压仍≥150/100mmHg）的患者；已经规律应用降压药（包括CCB类、ACEI类、ARB类、β受体阻滞剂类、利尿剂）的患者；既往曾经出现高血压危象/高血压急症的患者；
2.应用贝伐单抗前就已经出现蛋白尿（24小时尿蛋白定量大于等于1g/24小时，或尿常规尿蛋白大于++）的患者；慢性肾脏病 ，达到CKD分期3期以上的患者；
3.存在应用奥美沙坦酯等ARB类禁忌证的，或不适宜应用奥美沙坦酯等ARB类药物的患者，以及不能耐受奥美沙坦酯等ARB类药物治疗的患者；
4.预后不良，预期生存期小于6个月的患者；
5.近1年出现严重栓塞事件（包括危及生命的心肌梗死、卒中以及动/静脉血管栓塞）的患者及严重出血事件（包括危及生命的胃肠道、呼吸道等出血事件）的患者；存在出血倾向或出血高危因素的患者（包括严重的外周血管病变、颅内血管病变、肝硬化门脉高压等）；
6.肿瘤手术（包括外科手术、内镜下手术、介入手术等），术后不超过4周的患者；
7.近6月曾经应用过VEGF抑制剂或具有抗血管生成效果的肿瘤化学治疗药物的患者；
8.存在严重的、未经良好控制的躯体及精神疾病的患者（如：精神分裂症、双相障碍、抑郁障碍等）；
9.依从性差，不能够配合随访，不能够坚持用药的患者（如：阿尔兹海默病等）；
10.存在消化道穿孔，或可能发展成为消化道穿孔（如难治性胃溃疡、十二指肠溃疡）的患者；
11.经济条件较差，无法承担相关费用的患者；
12.体重小于45kg的患者；
13.研究者经系统评价，判断不适合入组参加本研究的患者。

Exclusion criteria：

1. Patients with hypertension and have not been effectively controlled (change of lifestyle / antihypertensive drugs still more than 150/100mmHg), have been regularly used in patients with antihypertensive drugs (including CCB, ACEI, ARB, beta blockers, diuretics); Patients who have previously had high blood pressure crisis / hypertensive emergencies;
2. Before bevacizumab, patients with proteinuria (24 hours of urine protein more than 1g/24 hours, or urinary conventional urine protein greater than + +); Patients with chronic kidney disease, have reached more than 3 stages of CKD staging;
3. Patients present olmesartan and other ARB contraindications, and inappropriate to use olmesartan and other ARB drugs, and inability to tolerate the olmesartan and other ARB therapies;
4. Patients with poor prognosis and expected survival time less than 6 months;
5. Patients with severe thromboembolism (including life-threatening myocardial infarction, stroke, and arterial / venous thromboembolism) and patients with severe bleeding (including life-threatening gastrointestinal and respiratory bleeding events); Patients with high risk factors of bleeding or bleeding (including severe peripheral vascular lesions) in the last 1 years (including intracranial vascular disease, cirrhosis, portal hypertension, etc.);
6. Patients underwent tumor surgery (including surgery, endoscopic surgery, interventional operation, etc.) less than 4 weeks;
7. In recent 6 months, patients have been used with VEGF inhibitors or tumor chemotherapeutic agents with anti angiogenic effects;
8. Patients with serious and uncontrolled physical and mental disorders (such as schizophrenia, bipolar disorder, depressive disorder, etc.);
9. Patients with poor compliance, can not cooperate with follow-up, can not adhere to medication patients (such as Alzheimer's disease, etc.);
10. Patients with gastrointestinal perforation or may develop into gastrointestinal perforation (such as refractory gastric ulcer and duodenal ulcer);
11. Patients with poor economic conditions can not afford related expenses;
12. Patients with body weight less than 45kg;
13. The researchers evaluated the patients who were not suitable for the study.

研究实施时间：

Study execute time：

从 From 2018-12-31 00:00:00至 To 2020-06-30 00:00:00  

征募观察对象时间：

Recruiting time：

从 From 2019-01-01 00:00:00 至 To 2020-06-30 00:00:00

干预措施：

Interventions：

组别：

治疗组1

样本量：

 150

Group：

Therapy group 1

Sample size：

干预措施：

提前一周的预防性降压治疗

干预措施代码：

Intervention：

Prophylactic antihypertensive therapy one week earlier

Intervention code：

组别：

治疗组2

样本量：

 150

Group：

Therapy group 2

Sample size：

干预措施：

化疗同时开始平行的降压治疗

干预措施代码：

Intervention：

Chemotherapy combined with parallel antihypertension therapy at the same time

Intervention code：

研究实施地点：

Countries of recruitment and research settings：

国家：

 中国

省(直辖市)：

 辽宁省 

市(区县)：

 大连市 

Country：

China

Province：

Liaoning

City：

Dalian

单位(医院)：

 大连医科大学附属第一医院 

单位级别：

 大连市中山路222号 

Institution
hospital：

The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University

Level of the institution：

222 Zhongshan Road, Dalian

测量指标：

Outcomes：

指标中文名：

血压

指标类型：

主要指标

Outcome：

Blood presure

Type：

Primary indicator

测量时间点：

试验开始前2周至试验随访期结束，每天测量

测量方法：

电子血压计监测血压

Measure time point of outcome：

2 week before the begining of the trial until the follow-up period over, for everyday

Measure method：

electronic sphygmomanometer

指标中文名：

动态血压监测

指标类型：

主要指标

Outcome：

Ambulatory blood pressure monitoring

Type：

Primary indicator

测量时间点：

试验开始前2周,试验随访期结束中每2个化疗周期监测一次,试验结束时

测量方法：

肱动脉动态血压监测

Measure time point of outcome：

2 week before the begining of the trial, every 2 chemotherapy period in follow-up, after the follow-up finished

Measure method：

Dynamic blood pressure monitoring of brachial artery

指标中文名：

尿常规

指标类型：

主要指标

Outcome：

Routine urine

Type：

Primary indicator

测量时间点：

试验开始前2周，6月随访期内每次化疗入院时，试验结束

测量方法：

Measure time point of outcome：

2 week before the begining of the trial, every readmission in 6-month follow-up period, after the follow-up finished

Measure method：

指标中文名：

尿蛋白定量

指标类型：

主要指标

Outcome：

Urine protein quantitative

Type：

Primary indicator

测量时间点：

试验开始前2周，6月随访期内出现尿常规尿蛋白大于++后每次化疗入院时，试验结束时

测量方法：

Measure time point of outcome：

Measure method：

指标中文名：

ECOG评分

指标类型：

次要指标

Outcome：

ECOG score

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

试验开始前2周，6月随访期内每次化疗入院时，试验结束

测量方法：

Measure time point of outcome：

2 week before the begining of the trial, every readmission in 6-month follow-up period, after the follow-up finished

Measure method：

指标中文名：

无进展生存期

指标类型：

次要指标

Outcome：

Progression Free Survival

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

试验结束

测量方法：

Measure time point of outcome：

after the follow-up finished

Measure method：

指标中文名：

肿瘤进展时间

指标类型：

次要指标

Outcome：

Time to Tumor Progression

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

试验结束

测量方法：

Measure time point of outcome：

after the follow-up finished

Measure method：

指标中文名：

全因死亡

指标类型：

次要指标

Outcome：

All Cause Death

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

试验结束

测量方法：

Measure time point of outcome：

after the follow-up finished

Measure method：

指标中文名：

心血管病死亡

指标类型：

次要指标

Outcome：

Cardiovascular Death

Type：

Secondary indicator

测量时间点：

试验结束

测量方法：

Measure time point of outcome：

after the follow-up finished

Measure method：

指标中文名：

心脏彩超

指标类型：

副作用指标

Outcome：

Cardiac Echocardiogram

Type：

Adverse events

测量时间点：

试验开始前2周，试验结束时

测量方法：

Measure time point of outcome：

2 week before the begining of the trial, after the follow-up finished

Measure method：

指标中文名：

双下肢/双上肢血管彩超

指标类型：

副作用指标

Outcome：

Color Doppler ultrasound of the lower limbs / upper extremities

Type：

Adverse events

测量时间点：

试验开始前2周，试验结束时

测量方法：

Measure time point of outcome：

2 week before the begining of the trial, after the follow-up finished

Measure method：

指标中文名：

血常规

指标类型：

副作用指标

Outcome：

Routine blood test

Type：

Adverse events

测量时间点：

试验开始前2周，6月随访期内每次化疗入院时，试验结束

测量方法：

Measure time point of outcome：

2 week before the begining of the trial, every 2 chemotherapy period in follow-up, after the follow-up finished

Measure method：

采集人体标本：

Collecting sample(s)
from participants：

标本中文名：

血液

组织：

血液

Sample Name：

Blood sample

Tissue：

Blood

人体标本去向

 使用后保存  

说明

Fate of sample：

Preservation after use  

Note：

标本中文名：

尿液

组织：

尿液

Sample Name：

Urea Sample

Tissue：

Urea Sample

人体标本去向

 使用后销毁  

说明

Fate of sample：

Destruction after use  

Note：

征募研究对象情况：

Recruiting status：

尚未开始

Not yet recruiting

年龄范围：

Participant age：
最小 Min age 18 岁 years
最大 Max age 80 岁 years

性别：

男女均可

Gender：

Both

随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）：

采用随机分组分为两组，随机分组采用分层随机化分组的原则，将患者按照分组结果，分为治疗组1和治疗组2；分组后，需行统计学分析，证明两组患者在年龄、性别组成、基础疾病、高血压患病情况及用药情况等基线资料无统计学差异。

Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)：

The randomized grouping was divided into two groups by means of stratified randomization. The patients were divided into treatment group 1 and treatment group 2. Further analysis need to confirm no statistical difference between two groups in age, gender, basic health, hypertension prevalence and drug administration.

是否公开试验完成后的统计结果:

Calculated Results after the Study Completed public access:

不公开/Private

盲法：

本试验采用开放标签结构设计，即事先用药方案和预先设计的处置方案均已经由试验执行人员得知，因此不涉及试验随访观察过程中的盲法。但最后试验的特定试验结果需要结果观测人员按照盲法评价评估具体发生例数、评分分数等项目，即在结果观测人员不知情患者分组情况的前提下进行判断及评估，具体需要进行盲法评价的指标在试验方案中具体详述。

Blinding：

A open label structure was designed in this experiment. Both the pre-medication and the pre-designed disposal scheme were all known by the experimental executors, so the blind method was not involved in the follow-up observation. But results of the final test needs the result observation personnel to evaluate the number of specific cases, score points and so on in accordance with the blind method, that is to judge and evaluate the results of the group of the unawared patients.

是否共享原始数据：

IPD sharing

是Yes

共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）：

www.medresman.org

The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)：

www.medresman.org

数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC：

原始数据通过CRF表记录，病例记录表通过建立Excel表记录

Data collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture：

The original data recorded by case record form, and the database will be established by Excel.

数据与安全监察委员会：

Data and Safety Monitoring Committee：

有/Yes

注册人：

Name of Registration：

  2018-12-14 16:58:20